Inhibition der durch Protein-Therapie induzierten Immunantwort bei der Epidermolysis bullosa dystrophica

• Applicant: Professor Dr. Cassian Sitaru
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 101229817

Die Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD) wird durch Mutationen im Gen für Kollagen VII verursacht. Sie ist eine bislang nur symptomatisch behandelbare, schwerwiegende Blasen bildende Genodermatose und ein Modell für molekulare Therapien genetischer Erkrankungen der Haut. Erste Vorversuche zu Gen-, Zell- und Proteintherapie zeigten ermutigende Ergebnisse in nicht immunkompetenten Mausmodellen. Die Induktion einer Immunantwort gegen das eingebrachte Protein kann jedoch eine erhebliche Nebenwirkung und behandlungsgefährdende Komplikation dieser Therapieansätze darstellen. Die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA), das autoimmune Pendant der hereditären EBD, ist ihr phänotypisch ähnlich und wird durch Autoantikörper gegen Kollagen VII verursacht. Für beide Blasen bildenden Erkrankungen etablierten wir kürzlich Tiermodelle, die sowohl Untersuchungen der Immunantwort gegen Kollagen VII als auch die Entwicklung einer kurativen Therapie ermöglichen. Ziel des vorliegenden Projektes ist es daher, die durch die Therapie der EBD induzierte Immunantwort gegen das eingebrachte Kollagen VII im Tiermodell zu untersuchen. Hierfür werden Mäuse verwendet, die eine verminderte (hypomorphe) oder fehlende (Null) Expression von Kollagen VII aufweisen. Sowohl die Autoantikörper-Antwort als auch die Kollagen VII spezifischen T-Zellen werden in hypomorphen und Kollagen VII-Null-Mäusen nach Protein-Therapie charakterisiert. Anschließend werden wir T-Zell-gerichtete Ansätze etablieren, um die unerwünschte Immunantwort zu modulieren. Hierzu werden sowohl Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil und Cyclosporin A als auch spezifische Inhibitoren der T-Zell-Kostimulation wie anti-CD40L und CTLA-4-Ig eingesetzt. Diese Arbeiten werden einen essentiellen Beitrag leisten, therapeutische und prophylaktische Ansätze zu entwickeln; und damit einer Immunantwort als schwerwiegender Nebenwirkung der molekularen Therapie bei erblichen Erkrankungen vorzubeugen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professorin Dr. Leena Kaarina Bruckner-Tuderman