Inhibition der durch Protein-Therapie induzierten Immunantwort bei der Epidermolysis bullosa dystrophica
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD) wird durch Mutationen im Gen für Kollagen VII verursacht. Sie ist eine bislang nur symptomatisch behandelbare, schwerwiegende Blasen bildende Genodermatose und ein Modell für molekulare Therapien genetischer Erkrankungen der Haut. Erste Vorversuche zu Gen-, Zell- und Proteintherapie zeigten ermutigende Ergebnisse in nicht immunkompetenten Mausmodellen. Die Induktion einer Immunantwort gegen das eingebrachte Protein wurde als Nebenwirkung dieser Therapieansätze beschrieben. Um die Pathogenität der Kollagen VII-spezifischen Antikörpern zu untersuchen generierten wir unterschiedliche rekombinante Formen vom murinen Antigen in der Antragsperiode. Bei der Evaluation der Kollagen VII-defizienten Mäusen und EBD-Patienten hinsichtlich deren Reaktivität gegen das Antigen wurde unerwarteterweise eine spezifische Immunantwort vor jeglicher Antigen-spezifischer Therapie dokumentiert. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass Antikörper gegen Kollagen VII bei mindestens einem Viertel der Patienten mit EBD vorkommen und kein isoliertes Phänomen darstellen. Diese Antikörper binden in der indirekten Immunfluoreszenz allerdings nicht in der Haut, ähnlich mit den Antikörpern gegen Kollagen VII bei entzündlichen Darmerkrankungen. Es konnte gezeigt werden, dass Kollagen VII-spezifische Antikörper mit der Bindung zu anderen Molekülen der extrazellulären Matrix un der Kollagen VII-vermittelten Zelladhäsion interferieren. Die Antikörper gegen Kollagen VII verzögern die Gelkontraktion und hemmen sowohl die Keratinozyten-Migration als auch die ex vivo und in vivo-Wundheilung. Die Persistenz niedrigtitriger Antikörper gegen Kollagen VII induziert ein besonderes klinisches Bild in vivo, das die Hauptmerkmale der EBD und der mechanobullösen Form der EBA reproduziert, insbesondere sind hier demolytische Blasen und eine Verdünnung der Verankerungsfibrillen in vivo zu nennen. Die Gewebeschädigung durch Antikörpern gegen Kollagen VII bei EBD beruht somit am ehesten auf die Störung der Ligand-Funktion des Antigens, wobei die entzündlichen Mechanismen eher eine untergeordnete Rolle spielen dürfen. Diese Ergebnisse stellen eine solide Basis für weitere Untersuchungen zur Pathophysiologie der Autoimmunität bei Genodermatosen dar und können einen essentiellen Beitrag zur Entwicklung immunmodulatorischer Ansätze und zur Optimierung der Protein-, Zell- oder Gentherapie leisten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Autoimmunity against type VII collagen in inflammatory bowel disease. J Cell Mol Med. 2010 Oct;14(10):2393-403
Hundorfean G, Neurath MF, Sitaru C
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Crossreactivity of autoantibodies from patients with epidermolysis bullosa acquisita with murine collagen VII. Cell Mol Life Sci. 2010 Apr;67(8):1343-51
Csorba K, Sesarman A, Oswald E, Feldrihan V, Fritsch A, Hashimoto T, Sitaru C
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Metal sensitization precipitates skin blistering in epidermolysis bullosa acquisita. J Dermatol. 2010 Mar;37(3):280-2
Baican A, Chiriac G, Baican C, Macovei V, Ciuce D, Fritsch A, Sitaru C
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The neonatal Fc receptor as therapeutic target in IgG- mediated autoimmune diseases. Cell Mol Life Sci. 2010 Aug;67(15):2533-50
Sesarman A, Vidarsson G, Sitaru C
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Non-scarring skin blistering disease and mucosal lesions with IgA autoantibodies reactive with collagen VII and IgG reactivity with laminin γ2. Br J Dermatol. 2012 Mar 16
Florea F, Torio-Padron N, Hashimoto T, Sitaru C
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Prevalence of collagen VII-specific autoantibodies in patients with autoimmune and inflammatory diseases. BMC Immunol. 2012 Apr 4;13(1):16
Licarete E, Ganz S, Recknagel M, Di Zenzo G, Hashimoto T, Hertl M, Zambruno G, Hundorfean G, Mudter J, Neurath M, Bruckner-Tuderman L, Sitaru C
