Synthese von Pladienoliden

• Applicant: Professor Dr. Martin E. Maier
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2008 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 103217493

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

Im Rahmen des Projektes entwickelten wir eine neuartige Synthese für den Spleißosom-Inhibitor Pladienolid B (1). Schlüsselschritte bei der Synthese des Makrolactons 115 waren eine HWE-Reaktion zwischen dem Ketophosphonat 80 und dem Aldehyd 60. Ketophosphonat 80 konnte geschickt aus R-(–)-Linalool hergestellt werden, wobei die Stereochemie an C3 aus einer Acetataldolreaktion resultierte. Wichtig war es, diese Aldolreaktion vor der HWE- Reaktion durchzuführen. Außerdem gelang die Reduktion der Ketogruppe an C7 zum korrekten Stereoisomer nur an dem acyclischen Enon 81. Für die Seitenkette 88 wurde ein recht effizienter Syntheseweg entwickelt. Ausgehend vom Aldolprodukt 91 konnte in sechs Stufen Allyliodid 98 erhalten werden. Dieses wurde genutzt um das Propionyloxazolidinon 99 zu alkylieren. Nach der Umwandlung des Alkylierungsproduktes 100 in das Eninol 104 erfolgte die Einführung des Epoxids durch Shi-Epoxidierung. Das von 107 abgeleitete Vinylstannan 88 wurde mit den beiden diastereomeren Lactonen 7-epi-108 und 116 unter Bildung von 7-epi-Pladienolid B (110) und Pladienolid B (1) gekuppelt . Führte man die Reduktion der Enon-Funktion am Makrolacton 84 durch, verlief diese zwar einheitlich, doch wurde bevorzugt das falsche Diastereomer gebildet. Dies erforderte eine Inversion an C7. Überraschenderweise ergab die Veresterung von 85 unter Mitsunobu-Bedingungen jedoch das Acetat 108 als Resultat einer Retention. Dies führte zum 7-epi-Pladienolid B (110). Die Ergebnisse der biologischen Studien (Aktivität für 1, keine Aktivität für 110) zeigen die Bedeutung der korrekten Konfiguration an C7.

Publications

• , Synthesis of a Pladienolide B Analogue with the Fully Functionalized Core Structure. Org. Lett., 2011, 13, 3940-3943
  S. Müller, T. Mayer, F. Sasse, M. E. Maier
  
• Synthesis of Pladienolide B and Its 7-Epimer with Insights into the Role of the Allylic Acetate. Eur. J. Org. Chem., 2014, 1025-1036
  S. Müller, F. Sasse, M. E. Maier
  
• Design and Synthesis of Analogues of Natural Products. Org. Biomol. Chem. 2015
  M. E. Maier