Präsynaptische HCN-Kanäle im Hippokampus: Regulation des axonalen Transports und synaptische Metaplastizität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Forschungsantrag hatte zum Ziel, Mechanismen der Regulation des subzellulären Transportes von HCN1-Kanälen aufzuklären. Im Fokus des Interesses stand dabei insbesondere eine vom Antragsteller zuvor beschriebene, altersabhängige axonale Lokalisation dieser Kanäle im Tractus perforans, einer für die Gedächtnisbildung essentiellen Nervenbahn. Die durchgeführten Untersuchungen erbrachten folgende Erkenntnisse: 1) mit der Charakterisierung einer den axonalen Transport von HCN1-Kanälen selektiv beeinflussenden Funktion bestimmter Isoformen des zuvor als ein HCN1-Bindungspartner identifizierten Proteins TRIP8b wurde ein wesentlicher Regulationsmechanismus des subzellulären Transports dieser Kanäle im Tractus perforans aufgeklärt. 2) Es wurden mit der Ubiquitin-Ligase Nedd4-2 und dem Sorting-Nexin SNX3 weitere am subzellulären Transport von Membranproteinen beteiligte Proteine identifiziert, die mit HCN1 interagieren. Während für Nedd4-2 der Nachweis einer Interaktion mit HCN1 in vivo erbracht werden und in vitro ein Einfluss auf die Membranexpression und die Glykosylierung von HCN1-Kanälen gezeigt werden konnte, steht für SNX3 eine genauere Charakterisierung der Funktion einer Interaktion mit HCN1, sowie ein Nachweis der Bedeutung dieser Interaktion auch in vivo, noch aus. Funktionelle Untersuchungen erbrachten hier bislang keine überzeugenden Resultate. Es ist jedoch denkbar, dass die Interaktion von HCN1 und SNX3 in vivo oder in funktionellen Systemen (z. B. Xenopus Oozyten) nur flüchtig ist und/oder noch zusätzliche Faktoren benötigt, um stabil bzw. funktionell wirksam zu sein. Potentielle Kandidaten werden derzeit untersucht. Es ist weiterhin zu vermerken, dass für die neu identifizierten HCN1-Bindungsproteine Nedd4-2 und SNX3 noch keine spezifische Funktion im Gewebeverband beschrieben wurde. So steht insbesondere die Untersuchung der Rolle dieser Proteine bei der Regulation des HCN1-Transports im Tractus perforans noch aus.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2009) HCN1-channels constrain DHPG-induced LTD at Schaffer collateral-CA1 synapses. Learn Mem 16: 769- 776
Tokay T, Rohde M, Krabbe S, Rehberg M, Bender RA, Köhling R, Kirschstein T
- (2009) Postnatal expression pattern of HCN channel isoforms in thalamic neurons: relationship to maturation of thalamocortical oscillations. J Neurosci 29: 8847-8857
Kanyshkova T, Pawlowski M, Meuth P, Dube C, Bender RA, Brewster AL, Baumann A, Baram TZ, Pape HC, Budde T
- (2010) Identification and characterization of potential binding partners influencing the trafficking of HCN1 channels. Annual Meeting of the German Anatomical Society, Hamburg
Wilkars W, Mohr E, Bender RA
- (2011) Deletion of the hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel auxiliary subunit TRIP8b impairs hippocampal Ih localization and function and promotes antidepressant behavior in mice. J Neurosci 31: 7424-7440
Lewis AS, Vaidya SP, Blaiss CA, Liu Z, Stoub TR, Brager DH, Chen X, Bender RA, Estep CM, Popov AB, Kang CE, Van Veldhoven PP, Bayliss DA, Nicholson DA, Powell CM, Johnston D, Chetkovich DM
- (2011) Regulation of HCN1 subcellular trafficking may involve N- th terminal interaction with sorting nexins. 9 Göttingen Meeting of the German Neuroscience Society
Wilkars W, Mohr E, Bender RA
- (2012) Regulation of axonal trafficking of HCN1 channels in perforant path involves expression of specific TRIP8b isoforms. PLoS ONE, 7: e32181
Wilkars W, Liu Z, Lewis AS, StoubTR, Ramos EM, Brandt N, Nicholson DA, Chetkovich DM, Bender RA
- (2012) Regulation of axonal trafficking of HCN1 channels in perforant path involves expression of th specific TRIP8b isoforms. 8 FENS Forum of European Neuroscience, Barcelona
Wilkars W, Liu Z, Lewis AS, Stoub TR, Ramos EM, Brandt N, Nicholson DA, Chetkovich DM, Bender RA
- (2012) ZD7288 enhances long-termdepression at early postnatal medial perforant path-granule cell synapses. Neural Plast: e237913. Stoenica L, Wilkars W, Battefeld A, Stadler K, Bender RA, Strauss U (2013) HCN1 subunits contribute to the kinetics of Ih in neonatal cortical plate neurons. Dev Neurobiol, 73: 785-797
Guli X, Tokay T, Rohde M, Bender RA, Köhling R, Kirschstein T
- (2013) Characterization of a novel HCN1 channel binding protein: Nedd4-2. Annual Meeting of the German Anatomical Society, Magdeburg
Wilkars W, Han M, Bähring R, Bender RA
- (2013) HCN1 subunits contribute to the kinetics of Ih in neonatal cortical plate neurons. Dev Neurobiol, 73: 785-797
Stoenica L, Wilkars W, Battefeld A, Stadler K, Bender RA, Strauss U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/dneu.22104) - Regulation des subzellulären Transports von HCN1-Kanälen durch assoziierte intrazelluläre Proteine. Dissertation zur Erlangung der Würde „Dr. rer. nat.“, Universität Hamburg, Fachbereich Biologie, 2013
Wiebke Wilkars
- (2014) Nedd4-2 regulates surface expression and may affect N-glycosylation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated (HCN) 1 channels. FASEB J, epub Jan 2014
Wilkars W, Wollberg J, Mohr E, Han M, Chetkovich DM, Bähring R, Bender RA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.13-242032) - Funktionelle Studien zur Interaktion von HCN1-Kanälen mit Sorting Nexin 3. Dissertation zur Erlangung der Würde „Dr. dent.“, Universität Hamburg, 2014
Mieri Han
