Präsynaptische HCN-Kanäle im Hippokampus: Regulation des axonalen Transports und synaptische Metaplastizität
Final Report Abstract
Der Forschungsantrag hatte zum Ziel, Mechanismen der Regulation des subzellulären Transportes von HCN1-Kanälen aufzuklären. Im Fokus des Interesses stand dabei insbesondere eine vom Antragsteller zuvor beschriebene, altersabhängige axonale Lokalisation dieser Kanäle im Tractus perforans, einer für die Gedächtnisbildung essentiellen Nervenbahn. Die durchgeführten Untersuchungen erbrachten folgende Erkenntnisse: 1) mit der Charakterisierung einer den axonalen Transport von HCN1-Kanälen selektiv beeinflussenden Funktion bestimmter Isoformen des zuvor als ein HCN1-Bindungspartner identifizierten Proteins TRIP8b wurde ein wesentlicher Regulationsmechanismus des subzellulären Transports dieser Kanäle im Tractus perforans aufgeklärt. 2) Es wurden mit der Ubiquitin-Ligase Nedd4-2 und dem Sorting-Nexin SNX3 weitere am subzellulären Transport von Membranproteinen beteiligte Proteine identifiziert, die mit HCN1 interagieren. Während für Nedd4-2 der Nachweis einer Interaktion mit HCN1 in vivo erbracht werden und in vitro ein Einfluss auf die Membranexpression und die Glykosylierung von HCN1-Kanälen gezeigt werden konnte, steht für SNX3 eine genauere Charakterisierung der Funktion einer Interaktion mit HCN1, sowie ein Nachweis der Bedeutung dieser Interaktion auch in vivo, noch aus. Funktionelle Untersuchungen erbrachten hier bislang keine überzeugenden Resultate. Es ist jedoch denkbar, dass die Interaktion von HCN1 und SNX3 in vivo oder in funktionellen Systemen (z. B. Xenopus Oozyten) nur flüchtig ist und/oder noch zusätzliche Faktoren benötigt, um stabil bzw. funktionell wirksam zu sein. Potentielle Kandidaten werden derzeit untersucht. Es ist weiterhin zu vermerken, dass für die neu identifizierten HCN1-Bindungsproteine Nedd4-2 und SNX3 noch keine spezifische Funktion im Gewebeverband beschrieben wurde. So steht insbesondere die Untersuchung der Rolle dieser Proteine bei der Regulation des HCN1-Transports im Tractus perforans noch aus.
Publications
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Mieri Han
