Die Rolle von miR-138 im molekularen Patterning der atrioventrikulären-Region sowie in der Herzvorläuferzelldetermination während der Herzentwicklung in der Maus und im Zebrafisch
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal die bisher unerkannte Rolle das miR-10 verschieden Aspekte endothelialen Zellverhaltens reguliert. Wir zeigen weiter, dass ein Verlust von miR-10 zu schwerwiegenden Angiogenesedefekten in-vivo führt. Durch die Regulation des direkten Zielgens FLT-1 wirkt miR-10 auf KDR signaling, titriert dadurch pro-angiogenes signaling durch KDR und moduliert so endotheliales Verhalten wie Zelladhesion, Migration und besonders Proliferation. Mit miR-10 beschreiben wir das erste Mal eine miRNA, die direkt die Expression eines wichtigen VEGF-Rezeptors reguliert und so endotheliale VEGF-Empfindlichkeit moduliert. Speziell diese direkte Interaktion mit FLT-1 birgt hohe Implikationen im Bereich der vaskulären Entwicklung und Biologie sowie in verschiedensten Krankheiten. FLT-1 als auch miR-10 sind in einer Vielzahl von Geweben exprimiert und sind häufig dysreguliert in unterschiedlichsten Krankheit, einschließlich Krebs, wobei Ihnen eine bedeutende Beteiligung an der Pathogenese und dem Fortschreiten der Erkrankung zugeschrieben wird. In zukünftigen Studien werden wir an entsprechenden erkrankten Geweben eine mögliche Assoziation zwischen FLT-1 und miR-10 Level untersuchen. miR-10 Level sind in verschiedensten Krebsarten dramatisch erhöht. Dies könnte durch die direkte Regulation von FLT-1 die Angiogenese in diesen Krebsarten dramatisch beeinflussen. Wir haben bereits begonnen die Rolle von miR-10-vermittelter FLT-1 Regulation im Kontext von Krebsangiogenese zu untersuchen. Dieser Ansatz könnte neue pathomechanistische Einblicke und neue therapeutische Möglichkeiten der Modulation von Angiogenese bei Krebs eröffnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Nexilin mutations destabilize cardiac Z-disks and lead to dilated cardiomyopathy. Nat Med. 2009 Nov;15(11):1281-8. Epub 2009 Nov 1
Hassel D, Dahme T, Erdmann J, Meder B, Huge A, Stoll M, Just S, Hess A, Ehlermann P, Weichenhan D, Grimmler M, Liptau H, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V, Fischer C, Nürnberg P, Schunkert H, Katus H, Rottbauer W
- A dual role for ErbB2 signaling in cardiac trabeculation. Development. 2010 Nov;137(22):3867-75
Liu J, Bressan M, Hassel D, Huisken J, Staudt D, Kikuchi K, Poss KD, Mikawa T, Stainier DYR
- Reconstitution of defective protein trafficking rescues Long-QT syndrome in zebrafish. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011
Meder B, Scholz EP, Hassel D, Wolff C, Just S, Berger IM, Patzel E, Karle C, Katus, HA, Rottbauer W
