Medizinische und radiopharmazeutische Chemie mit Phenylazocarbon-säureestern
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des Forschungsprojekts konnten zahlreiche neue Anwendungsmöglichkeiten für Phenylazocarbonsäure-tert-butylester (Aryl-N=N-CO2tBu) gefunden werden. Phenylazoester wurden als zentrale Verbindungen dieses Projekts betrachtet, da sie als bifunktionelle Synthesebausteine eingesetzt werden können. Dabei ermöglicht die elektronenziehende Wirkung der Azocarbonsäureester-Einheit (-N=N-CO2tBu) eine nukleophile Substitution am Phenylrest (hier abgekürzt als Aryl) unter milden Bedingungen. Radiochemische Anwendungen der Phenylazoester werden dadurch attraktiv, dass die Substitution am Phenylrest auch mit 18-Fluorid gelingt, wobei innerhalb von 30 Sekunden Ausbeuten von 85% realisierbar sind. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts sollte nun gezielt untersucht werden, welche Transformationen ausgehend von der Azocarbonsäureester-Einheit (-N=N-CO2tBu) durchführbar sind, womit Phenylazoester als vielseitige bifunktionelle Bausteine etabliert werden könnten. In einem Teilprojekt zu Cycloadditionsreaktionen konnte gezeigt werden, dass Azoester zur Synthese von Triazolen geeignet sind. Indole können aus Phenylazoestern über eine dreistufige Sequenz erhalten werden, die sich aufgrund der kurzen Gesamtreaktionszeit von nur 11 Minuten gut für eine Anwendung in der Radiochemie eignet. Wichtige Erkenntnisse, die ebenfalls zahlreiche Anwendungen in der 18F-Radiochemie ermöglichen, sind die Anwendbarkeit von Phenylazoestern in Palladium-katalysierten Kupplungen an Styrole und Acrylsäurederivate, sogenannte Heck-Reaktionen. Basierend auf einer neuartigen, Zink-vermittelten Benzylierung der N=N-Einheit der Azoester konnten Subtyp-selektive Dopamin-D4-Rezeptorliganden gefunden werden, die zudem eine außerordentlich hohe funktionelle Selektivität bezüglich des G-Protein-Signalwegs aufweisen. In einem Teilprojekt zur Funktionalisierung von Oberflächen, speziell von oxo-Graphen, zeigte sich, dass Phenylazoester unter vergleichsweise milden Reaktionsbedingungen eine bisher unbekannte, defektselektive Funktionalisierung derartiger Oberflächen ermöglichen können. In weiteren Teilprojekten konnte die Radiosynthese der 18-fluorierten Phenylazoester optimiert und auf zahlreiche Liganden angewendet werden, wobei Dopamin- und Opioidrezeptorliganden im Fokus der Untersuchungen standen. Eine zentrale Erkenntnis dabei war, dass Phenylazocarboxamide (Aryl-N=N-CO-NHR) als bioisosterer Ersatz für Zimtsäureamide (Aryl-CH=CH-CO-NHR) geeignet sein können, woraus sich vielfältige Anwendungen in der medizinischen Chemie und der Radiochemie ergeben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Cycloadditions to phenylazocarboxylic esters: a new access to highly substituted triazoles. Tetrahedron 2015, 71, 4282-4295
R. Lasch, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.tet.2015.04.078) - Fluoro-substituted phenylazocarboxamides: dopaminergic behavior and N-arylating properties for irreversible binding. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 3938–3947
A. L. Bartuschat, T. Schellhorn, H. Hübner, P. Gmeiner, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bmc.2014.12.012) - Zinc-mediated allylation and benzylation of phenylazocarboxylic esters. J. Org. Chem. 2015, 80, 10412–10420
R. Lasch, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.joc.5b01978) - Hydrogen Peroxide Promoted Mizoroki–Heck Reactions of Phenyldiazenes with Acrylates, Acrylamides, and Styrenes. Org. Lett. 2016, 18, 1586–1589
R. Lasch, S. K. Fehler, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b00449) - In vitro and in vivo characterization of selected fluorine-18 labeled radioligands for PET imaging of the dopamine D3 receptor. Molecules 2016, 21, 1144
N. Nebel, M. Maschauer, T. Kuwert, C. Hocke, O. Prante
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/molecules21091144) - Optimization and synthesis of an 18F-labeled dopamine D3 receptor ligand using [18F]fluorophenylazocarboxylic tert-butylester. Compd. Radiopharm. 2016, 59, 48-53
N. Nebel, S. Maschauer, C. Hocke, H. Hübner, P. Gmeiner, O. Prante, J. Label
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jlcr.3361) - [18F]Fluorophenylazocarboxylates: Design and synthesis of potential radioligands for the dopamine D3 and µ-opioid receptor. ACS Omega 2017, 2, 8649–8659
N. Nebel, B. Strauch, S. Maschauer, R. Lasch, H. Rampp, S. K. Fehler, L. R. Bock, H. Hübner, P. Gmeiner, M. R. Heinrich, O. Prante
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acsomega.7b01374) - Microwave-assisted rapid one-pot synthesis of fused and non-fused indoles and 5- [18F]fluoroindoles from phenylazocarboxylates. Chem. Eur. J. 2017, 23, 16174-16178
J. Krüll, A. Hubert, N. Nebel, O. Prante, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201703890) - [18F]Fluorine-Labeled Pharmaceuticals: Direct Aromatic Fluorination Compared to Multi- Step Strategies (focus review). Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 576–590
J. Krüll, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ajoc.201800494) - Benzyl phenylsemicarbazides: a chemistry-driven approach leading to G proteinbiased dopamine D4 receptor agonists with high subtype selectivity. J. Med. Chem. 2019
A. Pirzer, R. Lasch, H. Friedrich, H. Hübner, P. Gmeiner, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01085) - Selective functionalization of graphene at defect activated sites by arylazocarboxylic tert-butylesters. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3599–3603
C. E. Halbig, R. Lasch, J. Krüll, A. Pirzer, Z. Wang, J. N. Kirchhof, K. I. Bolotin, M. R. Heinrich, S. Eigler
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201811192)
