Synthese und Derivatisierung von Farinosen A für Untersuchungen zur Neuroregeneration
Final Report Abstract
Die Förderung von Gedächtnisleistung und Lernen durch chemische Verbindungen nimmt in unserer Wissensgesellschaft zu. Der Einsatz von Verbindungen, welche die kognitiven Fähigkeiten verbessern, wird auch als ein Ansatz in der Therapie neurodegenerativer Krankheiten angesehen. Bei der Suche nach neuartigen Leitstrukturen mit solchen Eigenschaften stellen traditionelle Heilmittel eine wichtige Quelle dar. Entomopathogene Pilze wie z. B. Cordyceps werden seit Jahrhunderten insbesondere in China zur Stützung des Immunsystems und Verbesserung kognitiver Fähigkeiten angewendet. Viele dieser Pilze enthalten Pyridonalkaloide, wie zum Beispiel Pre-Tenellin B, Tenellin und Bassianin. Vor wenigen Jahren wurden weitere Vertreter dieser Naturstoff-Familie von Hamburger und Mitarbeitern aus den entomopathogenen Pilzen Paecilomyces farinosus und Paecilomyces militaris isoliert: die Farinosone A und B sowie zudem das Militarinon D. Für einige dieser Verbindungen wurde Induktion und Verstärkung des Neuritenwachstums im PC-12 Zellmodell festgestellt, was mit den vermuteten positiven Effekten auf Lernen und Gedächtnis im Einklang stehen könnte. Es war jedoch unklar, ob solche Pyridonalkaloide und insbesondere (Pre)-Tenellin B, (Pre)-Bassianin und Militarinon D generell neuritogene Aktivität zeigen. In diesem Forschungsprojekt konnten wir zeigen, dass verschiedenste Pyridonalkaloide im PC-12 Zellmodell Neuritenwachstum induzieren und das sich diese Aktivität im Wesentlichen von der Pyridon-Kernstruktur, welche eine para-Hydroxyphenyl Gruppe tragen muss, ableitet. Mit diesem Wissen gelang es uns, vereinfachte Vertreter dieser Verbindungen zu synthetisieren, welche rascher und in besseren Ausbeuten als die Naturstoffe zu erhalten waren. Weiterhin wurde damit ein Teil aus dem Molekül entfernt, welcher am Wahrscheinlichsten Probleme bei einer Weiterentwicklung zu einem Medikament bereitet hätte (Polyen). Aus den Struktur-Aktivitäts-Studien konnte zudem eine verbesserte Version der Leitstruktur erhalten werden, welche bei 20fach geringerer Konzentration bereits Neuritenwachstum induzierte. Durch die Totalsynthese konnte also zunächst eine kleine Bibliothek an Molekülen dargestellt werden, die durch Untersuchungen in biologischen Assays am Ende das Wesen des Pharmakophors enthüllten. Damit konnte das Ziel dieses Projektes erreicht werden: Die Synthese eines einfach zugänglichen Moleküls, welches gegenüber den Pyridonalkaloiden eine höhere Stabilität und gleichzeitig eine verbesserte neuritogene Aktivität aufweist.
Publications
- Total Synthesis and Neuritotrophic Activity of Farinosone C; Organic Letters 2009, 11, 3446-3449
H. J. Jessen, D. Barbaras, M. Hamburger, K. Gademann
- A Unified Approach for the Stereoselective Synthesis of Pyridone Alkaloids and their Neuritogenic Activity; Angewandte Chemie International Edition 2011, 50, 4222-4226
H. J. Jessen, A. Schumacher, T. Shaw, A. Pfaltz, K. Gademann
- Catalytic Enantioselective Total Synthesis of (+)-Torrubiellone C; Organic Letters 2011, 13, 4368-4370
H. J. Jessen, A. Schumacher, F. Schmid, A. Pfaltz, K. Gademann
- Synthesis of Withanolide A, Biological Evaluation of its Neuritogenic Properties and Studies on Secretase Inhibition; Angewandte Chemie International Edition 2011, 50, 8407-8411
C. K. Jana, J. Hoecker, T. M. Woods, H. J. Jessen, M. Neuburger, K. Gademann
