Untersuchung der Rolle des Transkriptionsfaktors grainyhead-like 2 (Grhl2) bei der transkriptionellen Regulation von Komponenten des apikalen junktionalen Komplexes in Sammelrohrepithelien der Niere
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projekts war eine umfassende Charakterisierung des zum Zeitpunkt der Antragstellung weitgehend unbekannten Proteins grainyhead-like 2 (Grhl2). Bekannt war vor Beginn des Projekts lediglich, dass Grhl2 in den Epithelzellen des Sammelrohrs der Niere gebildet wird. Weiterhin legten unsere Vordaten in der Zellkultur nahe, dass Grhl2 an der Regulation der epithel-spezifischen Genregulation beteiligt ist. Im Laufe des Projekts konnten wir umfassende Erkenntnisse über die Funktion von Grhl2 erlangen: Wir charakterisierten durch eine Kombination molekularbiologischer Methoden das Zielgen-Programm von Grhl2 und fanden, dass diese Zielgene für Proteine der Tight junction und der Adherens junction sowie für Regulatoren dieser Zellstrukturen kodierten. Funktionelle Untersuchungen an kultivierten Epithelzellen und genetisch modifizierten Mäusen zeigten, dass Grhl2 ein essenzieller Regulator von epithelialer Barrierefunktion und zellulärer Morphogenese ist. Grhl2-defiziente Mäuse wiesen Defekte einer Vielzahl von Epithelien auf, welche zu einem schweren Fehlbildungssyndrom führten. Dieses beinhaltete Defekte des Neuralrohrschlusses und der Plazentaentwicklung und führte zu embryonaler Lethalität. Weiterhin konnten unsere Untersuchungen eine Rolle von Grhl2 bei der Nierenentwicklung und Aufrechterhaltung der epithelialen Barrierefunktion im Sammelrohr der Niere aufdecken. Während die breite Expression von Grhl2 in verschiedenen Epithelzellen des embryonalen und adulten Organismus bekannt war, waren die schweren Fehlbildungen infolge der Grhl2-Inaktivierung im Mausmodell von uns nicht vorhergesehen worden. So förderte das Projekt überraschende Erkenntnisse in Bezug auf zentrale Prozesse der Embryonalentwicklung wie den Neuralrohrschluss und die Plazentaentwicklung zutage. Diese Umstände erforderten auch die Modifizierung des initialen Plans zur Charakterisierung von Grhl2 in der Niere, so dass der Umweg über die Herstellung konditioneller Knockout-Mäuse genommen werden musste. Diese Studien sind derzeit noch im Gange und bilden die Basis für umfassende Folgeprojekte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The transcription factor grainyhead-like 2 (Grhl2) regulates the molecular composition of the epithelial apical junctional complex. Development. 2010;137:3835-45
Werth M, Walentin K, Aue A, Schonheit J, Wuebken A, Pode-Shakked N, Vilianovitch L, Erdmann B, Dekel B, Bader M, Barasch J, Rosenbauser F, Luft, FC, and Schmidt- Ott KM
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α-Intercalated cells defend the urinary system from bacterial infection. Journal of Clinical Investigation. 2014, 124:2963-76
Paragas N, Kulkarni R, Werth M, Schmidt-Ott KM, Forster C, Deng R, Zhang Q, Singer E, Klose AD, Shen TH, Francis KP, Ray S, Vijayakumar S, Seward S, Bovino ME, Xu K, Takabe Y, Amaral FE, Mohan S, Wax R, Corbin K, Sanna-Cherchi S, Mori K, Johnson L, Nickolas T, D'Agati V, Lin CS, Qiu A, Al-Awqati Q, Ratner AJ, Barasch J
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A grainyhead-like 2/ovo-like 2 pathway regulates renal epithelial barrier function and lumen expansion. Journal of the American Society of Nephrology. 2015, 26:2704-15
Aue A, Hinze C, Walentin K, Ruffert J, Yurtdas ZY, Werth M, Chen W, Rabien A, Kilic E, Schulzke JD, Schumann M, Schmidt-Ott KM
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A Grhl2-dependent gene network controls trophoblast branching morphogenesis. Development. 2015, 142:1125-36
Walentin K, Hinze C, Werth M, Haase N, Varma S, Morell R, Aue A, Pötschke E, Warburton D, Qiu A, Barasch J, Purfürst B, Dieterich C, Popova E, Bader M, Dechend R, Staff AC, Yurtdas ZY, Kilic E, Schmidt-Ott KM
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The basal chorionic trophoblast cell layer: An emerging coordinator of placenta development. Bioessays. 2016, 38:254-65
Walentin K, Hinze C, Schmidt-Ott KM
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Transcriptional mechanisms coordinating tight junction assembly during epithelial differentiation. Annals of the New York Academy of Sciences. 2017
Boivin F, Schmidt-Ott KM
