Cardiac ischemia reperfusion injury
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während meines Forschungsaufenthaltes als DFG-Stipendiatin am Massachusetts General Hospital in Boston, USA, habe ich mich mit insgesamt 4 Projekten befasst. Bei den ersten beiden geht es um Auswirkungen von inhalativem Stickstoffmonoxid (NO), bei den folgenden beiden Projekten um das Eisenregulationshormon Hepcidin und den damit verbundenen Erkrankungen Anämie der chronischen Entzündung sowie Hämochromatose. Initial habe ich mich mit der protektiven Rolle von inhalativem NO bei dem sogenannten Reperfusionsschaden nach Herzinfarkt beschäftigt. Ein Reperfusionsschaden entsteht nach einem Herzinfarkt, wenn Gewebe, welches längere Zeit nicht durchblutet war, nach Wiedereröffnung durch die aus dem geschädigten Areal freiwerdenden Substanzen geschädigt wird. Das Einatmen von NO verhindert diesen Schaden. Wir haben gezeigt, dass die protektiven Effekte des NO auf zellulärer Ebene die Anwesenheit eines Enzymes, der löslichen Guanylatzyklase alpha eins (sGCα1) benötigen. Darüberhinaus haben unsere Ergebnisse gezeigt, dass Zellen, die sich aus dem Knochenmark entwickeln, die Schlüsselmediatoren sind, um NO die Fähigkeit zu geben, einen kardialen Ischämie-Reperfusionsschaden zu verhindern. Neben schützenden kardialen Effekten bedingt NO auch die Induktion von vielen Genen in den glatten Muskelzellen der arteriellen Gefässwände. In einem weiteren Projekt habe ich mich mit der intrazellulären Signalkaskade von NO über die zellulären Kompartimente und Botenstoffe sGC/cGMP, über die Proteinkinase A bis hin zu einem Gen, welches das frühe, induzierbare cAMP Supressor-Gen genannt wird, beschäftigt. Das Thema des dritten Projektes behandelte die Anämie der Entzündung, auch Anämie der chronischen Erkrankung genannt, welche nach der Eisenmangelanämie die zweithäufigste Anämieform darstellt. Es ist bekannt, dass die Anämie der chronischen Erkrankung durch eine Induktion des hepatischen Hormones Hepcidin verursacht wirkt, welches wiederum dafür verantwortlich ist, dass Eisenabsorptionkanäle zerstört werden, und somit weder Eisen aus dem Darm absorbiert, noch Eisen aus den Eisenspeichern wie Leberzellen und Makrophagen freigesetzt werden kann. Wie haben im Zellkultur- und Kleintiermodell gezeigt, dass ein Hemmstoff der Bone Morphogenetischen Protein Signalkaskade (BMP) in der Lage ist, die Induktion von Hepcidin durch Entzündungsreize zu hemmen, und eine bereits entstandene Anämie der chronischen Entzündung zu heilen. In einem vierten Projekt habe ich herausgefunden, welcher der verschiedenen BMP Rezeptoren der wichtigste für die Hepcidinregulation in der BMP Signalkaskade ist. Hierzu haben wir Mäuse gezüchtet, denen in der Leber einer der BMP Typ I Rezeptoren, mit Namen Alk2 oder Alk3, fehlt. Mäuse mit einer Leber-spezifischen Defizienz für Alk2 oder Alk3 zeigten eine Eisen-Überladung, welche man im Menschen als Hämochromatose bezeichnet. Die Eiseneinlagerung war in Tieren mit einer Leber-spezifischen Defizienz des Alk2 geringer. Wir haben also zwei neue Modelle für Eisen- Überladungsstörungen beschrieben, welche weitere Hinweise zur Entstehung und Therapie von Hämochromatose bieten könnten. Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass eine Hemmung des BMP Typ I Rezeptors Alk3 in der Therapie der Anämie der Inflammation eine Vorreiterrolle spielen wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inhibition of bone morphogenic protein signaling attenuates anemia associated with inflammation. Blood. 2011 May 5;117(18):4915-23. Epub 2011 Mar 10
Steinbicker AU, Sachidanandan C, Vonner AJ, Yusuf RZ, Deng DY, Lai CS, Rauwerdink KM, Winn JC, Saez B, Cook CM, Szekely BA, Roy CN, Seehra JS, Cuny GD, Scadden DT, Peterson RT, Bloch KD, Yu PB
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Nitric oxide regulates pulmonary vascular smooth muscle cell expression of the inducible cAMP early repressor gene. Nitric oxide. 2011. Epub ahead of print May 27
Steinbicker AU, Liu H, Jiramongkolchai K., Malhotra R, Choe EY, Busch CJ, Graveline AR, Kao SM, Nagsaka Y, Ichinose F, Buys ES, Brouckaert P, Zapol WM, Bloch KD
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Perturbation of hepcidin expression by BMP type I receptor deletion induces iron overload in mice. Blood. 2011. Epub ahead of print August 12, 2011
Steinbicker AU, Bartnikas TB, Lohmeyer LK, Leyton P, Mayeur C, Kao SM, Pappas AE, Peterson RT, Bloch DB, Yu PB, Fleming MD, Bloch KD
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Soluble guanylate cyclase-α1 is required for the cardioprotective effects of inhaled nitric oxide. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011. Apr, 300(4):H1477-83 Epub 2011 Jan 21
Nagasaka Y, Buys ES, Spagnolli E, Steinbicker AU, Hayton SR, Rauwerdink KM, Brouckaert P, Zapol WM, Bloch KD
