Rolle von GDF-15 (Growth/Differentiation Factor-15) bei der Arteriosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Kinscherf
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 111082817

Arteriosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung arterieller Gefäße und stellt eine der Haupttodesursachen in der westlichen Welt dar. Growth differentiation factor-15 (GDF-15; MIC-1, NAG-1) gehört zur „transforming growth factor-beta (TGF- β)“ Superfamilie und wurde von uns und anderen bereits in aktivierten, humanen Makrophagen (MΦ) in vitro und in der arteriosklerotischen Gefäßwand nachgewiesen. Die von uns generierte GDF-15-/-LacZknockin Maus weist eine normale Lebensspanne und Reproduktion auf. Adulte GDF-15 defiziente Mäuse zeigen jedoch eine signifikante Gewichtszunahme von mehr als 20% verglichen mit den Wildtyp-Tieren. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Rolle von GDF-15 bei der Entstehung/ Progression arteriosklerotischer Läsionen am Mausmodell zu untersuchen. Dazu werden ApoE-/-- mit GDF-15-/--Mäusen gekreuzt und daraus resultierende ApoE-/-/GDF-15+/- sowie ApoE-/-/GDF-15-/- für 12, 20 bzw. 30 Wochen mit einem fettreichen Futter („Western Diet“) gefüttert. Die Ausprägung arteriosklerotischer Läsionen wird mittels 18F-FDG-PET und anschließend auf Gefäßquerschnitten mittels Computer-unterstützter Morphometrie analysiert. Die Expression Apoptose- / inflammationsrelevanter Gene/Proteine wird in mononukleären Zellen mittels ELISA bzw. in Plaques (Mikrodissektion) mittels quantitativer RT-PCR sowie auch durch immunhistochemische Markierungen (z. B. Doppelfärbungen) gemessen. Die Rolle von GDF-15 bei molekularen Mechanismen der oxLDL-induzierten Signaltransduktion der Apoptose wird in vitro an Monozyten/ MΦ (der Tiere bzw. THP-1 & siRNA) untersucht. Obwohl GDF-15 ein Mitglied der TGF-ß Familie ist, haben Untersuchungen in unserem Labor gezeigt, dass der Wachstumsfaktor nicht über die schon bekannten TGF-ß-Rezeptoren signalisiert. Da der GDF-15 Rezeptor und die durch GDF-15 aktivierten intrazellulären Signalkaskaden noch weitgehend unbekannt sind, sollen diese im Rahmen der Arbeit näher charakterisiert werden. Dazu soll der Rezeptor isoliert, lokalisiert und die Signaltransduktion von GDF-15 über den Rezeptor analysiert werden. Wir erwarten die Aufklärung der bisher unbekannten Rolle von GDF-15 bei der Arteriosklerose. Da GDF-15 auch an der malignen Progression von Tumoren beteiligt ist, könnten unsere Befunde (insbesondere bzgl. GDF-15 Rezeptor) neue Ansätze der therapeutischen Einflussnahme sowohl auf arteriosklerotische aber auch tumorale Prozesse liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Jens Strelau