Mechanismen der tubulointerstitiellen Nierenfibrose im Alter
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit zunehmendem Alter tritt eine Fehlregulation der normalen Nierenregeneration und eine verstärkte renale Fibrosetendenz auf. Das vorliegende Projekt sollte die Hypothese überprüfen, dass bei diesen Veränderungen zwei Kandidatengene involviert sind, die im Tubulusepithel alter Nieren verstärkt exprimiert werden: Proteinkinase C ß (PKCß) und Alpha-2-glycoprotein-1-zinc (AZGP1). Beide Proteine wurden zunächst in Zellkulturexperimenten bezüglich ihrer Rolle im Crosstalk zwischen renalen Tubuluszellen und interstitiellen Fibroblasten untersucht. Die Ergebnisse wurden dann auf ihre Übertragbarkeit im in vivo System mittels Gen deletierter Mäusen überprüft. Insgesamt konnten die Befunde zur Rolle von epithelial-tubulär exprimierter PKCß, unsere Hypothesen nur teilweise bestätigen. In der Zellkultur war zwar ein signifikanter Einfluss von PKCß auf Fibroblastenaktivierung zu beobachten, der maßgeblich durch TGF-ß vermittelt war. Der Nettoeffekt in vivo, der sich in den Nieren von PKCß Knockout-Mäusen im Fibrose-Stressmodel beobachten ließ, war jedoch relativ gering. Dies deutet darauf hin, dass eine genetische PKCß Defizienz nur einen eingeschränkten Fibroseschutz bedingt. Ob dies durch die Pleiotropie im PKC System erklärt werden kann, muss in weiteren Versuchen geprüft werden. Eine additiv pro-fibrotische Wirkung von PKCß und p66^shc als potentiell fibrotischem Zielprotein ließ sich in unseren Experimenten nicht nachvollziehen. Im Gegensatz zu PKCß zeigte das sezernierte Glykoprotein AZGP1 einen deutlich anti-fibrotischen Effekt in der TGF-ß vermittelten Fibroblastenaktivierung. In der Zellkultur hatte die epitheliale AZGP1 Überexpression einen parakrin antagonisierenden Effekt auf pro-fibrotische Prozesse. Der gleiche Effekt ließ sich substanz-spezifisch durch die Applikation von rekombinantem AZGP1 zeigen. Passend dazu beobachteten wir in vivo eine signifikant stärkere Fibrosetendenz und einen verstärkten tubulointerstitiellen Schaden in Nieren von AZGP1 defizienten Mäusen. In einem experimentell therapeutischen Ansatz war die exogene Applikation von rekombinantem AZGP1 mit einem signifikanten Fibroseschutz verbunden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Fibrinogen promotes renal fibrosis by acting as a mitogen for tubulointerstitial fibroblasts. Kidney Int: 2011 Nov;80(10): 1035-44
Sörensen I, Susnik N, Inhester T. Degen J, Melk A, Haller H, Schmitt R
