Die Totalsynthese von Epithiodiketopiperazinen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Bräse
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 112270867

Bei den Rostratinen handelt es sich um hochsymmetrische Epithiodiketopiperazine, die zu der Naturstoffklasse der marinen Mykotoxine gehören. Da erste medizinische Untersuchungen die Rostratine als potentielle Zytostatika identifiziert haben, stellt die Naturstoffsynthese dieser Stoffklasse und deren Derivate eine bedeutende Herausforderung dar. Wichtig wäre in diesem Zusammenhang vor allem die Entwicklung einer effizienten und flexiblen Totalsynthese, um gezielt Strukturanaloga herstellen zu können. Aufgrund der Tatsache, dass die gesamte Substanzklasse synthetisch noch ungenügend bearbeitet ist, würde eine solche Synthese erstmalig die Aufstellung von Struktur-Wirkungsbeziehungen ermöglichen. Mit dieser Zielsetzung wurde im Arbeitskreis bereits eine effiziente Methode zur Dimensierung funktionalisierter cyclischer Aminosäuren entwickelt, die zur Synthese vieler Diketopiperazine eingesetzt werden kann. Des Weiteren konnte mit Hilfe einer intramolekularen Diels-Alder-Reaktion ein Zugang zu substituierten Hexahydroindolen entwickelt werden, die für die Totalsynthese der Rostratine essentiell sind. Eine anschließende Thiolierung scheint nach ersten Versuchen an Modellsystemen ebenfalls möglich. Das Mycotoxin Aranotin, ein weiteres marines Epithiodiketopiperazin, ist ein Sekundärmetabolit des Pilzes Aspergillus terreus und besitzt antivirale Eigenschaften. Auch für diese Verbindung und deren Analoga besteht bisher keine Totalsynthese und stellt somit ein interessantes Ziel für die Totalsynthese dar. Das Projekt beinhaltet nun die Fertigstellung der Totalsynthese der beiden Epithiodiketopiperazine, wobei hierfür die Dimerisierungsreaktion als Schlüsselschritt venwendet werden soll. Auch eine Methode zur Einführung der Disulfidbrücke ist ein wichtiger Syntheseschritt, der für beide Totalsynthesen Verwendung finden könnte. So soll eine konvergente und möglichst flexible Synthesemethode für die Darstellung der Rostratine und Aranotine entwickelt werden - die daraus erhaltenen Erkenntnisse könnten dann auch für die Totalsynthese diverser anderer Epithiodiketopiperazine eingesetzt werden. Die biologische Evaluierung dieser Strukturen ist ebenfalls Teil dieses Projektes (in Kooperation).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen