The role of hippocampal actin dynamics and epigenetic gene-expression during the extinction of fear memories

• Antragstellerin: Dr. Farahnaz Sananbenesi
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 113703978

Neuropsychiatrische Erkrankungen wie Angststörungen sind eines der größten sozio-ökonomischen Probleme unser Gesellschaft und zeichnen sich durch hohe Komorbidität aus. Therapeutische Strategien zur Verminderung von pathologischer Furcht sind daher ein wichtiges Forschungsgebiet. Neben der Amygdala sind vor allem der Hippokampus und der prefrontale Cortex wichtig für die Konsolidierung und die Extinktion von Furchterinnerungen. Die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen sind allerdings noch nicht ausreichend verstanden. Die Pathogenese neuropsychiatrischer Erkrankungen wird wesentlich durch die komplexe Wechselwirkung von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren bedingt. Epigenetische Prozesse sind Schlüsselmechanismen einer solchen Genome-Umwelt Interaktion und die De-regulation epigenetischer Prozesse wurde mit der Pathogenese neuropsychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht und stellt einen neuen und vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. In der vorherigen Förderperiode konnte ich zeigen, dass hippokampale histon-desacetylase 1 (HDAC1; ein epigenetisches Enzym das Histon-acetylierung reguliert) die Extinktion von Furchterinnerungen reguliert. Meine vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass die De-regulation von HDAC1 im prefrontalen Cortex zu weitreichenden neuropsychiatrischen Phänotypen führt. Außerdem lassen meine Untersuchungen vermuten, dass das Auftreten von neuropsychiatrischen Phänotypen zu epigenetischen Veränderungen führt, welche letztlich die Wahrscheinlichkeit erhöhen im Alter kognitive Defizite zu entwickeln. In dem vorliegenden Antrag plane ich dieses Phänomen und die Funktion von HDAC1 im speziellen eingehender zu untersuchen. Hierzu werde ich Mausmodelle und die Kombination von genetischen, verhaltensbiologischen, elektrophysiologischen und epigenetischen Methoden anwenden. Erstmals werde ich die Funktion von HDAC1 und die damit verbundenen epigenetischen Profile im Hippocampus und prefrontalen Cortex zell-typ-spezifisch analysieren und dabei konsequent nextgeneration-sequencing anwenden. Basierend auf den Daten der ersten Förderperiode werde ich ähnliche Methoden anwenden um die Hypothese zu testen, dass das Auftreten von neuropsychiatrischen Phänotypen in jungen Nagern, den Verlust kognitiver Fähigkeiten im Alter begünstigt und dass Dieses über epigenetische Prozesse vermittelt wird. Diese Daten werden helfen die molekularen Mechanismen neuropsychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen, setzen neuen technologische Standards und sollen letztlich dazu beitragen Biomarker zu entwickeln um die jeweils korrekte Patientenpopulation zu behandeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen