Molekulare und zelluläre Mechanismen in der Phosphorylierung des Amyloid beta-Peptides und deren pathophysiologische Bedeutung

• Antragsteller: Professor Jochen Walter, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 115301661

Die Alzheimer Demenz (AD) ist neuropathologisch durch das kombinierte Auftreten von intraneuronalen Aggregaten (neurofibrilläre Bündel) und extrazellulären Ablagerungen in Form von Plaques gekennzeichnet. Neurofibrilläre Bündel bestehen im Wesentlichen aus Filamenten des mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau. Extrazelluäre Plaques enthalten dagegen Aggregate des Amyloid ß-Peptides (Aß). Aß entsteht bei proteolytischer Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins (APP). Zahlreiche Untersuchungen deuten auf eine wesentliche Rolle von Aß bei der Pathogenese der AD hin. In der Tat führen alle bisher identifizierten Mutationen, die früheinsetzende Formen der AD auslösen, zu einer erhöhten Produktion und/oder Aggregation von Aß. Solche Mutationen sind jedoch sehr selten und machen höchstens fünf Prozent aller AD Fälle aus. Die Mechanismen bei der am häufigsten spät einsetzenden Form von AD sind bisher weitgehend unbekannt.Im Rahmen dieses Projektes konnten neue post-translationale Modifikationen von Aß durch Phosphorylierung nachgewiesen werden. Phosphorylierte Formen von Aß wurden sowohl in Gehirnen transgener Mäusen, als auch humanen AD Fällen nachgewiesen. Darüber hinaus konnten auch zwei Phosphorylierungsstellen, sowie entsprechende Proteinkinasen identifiziert werden. Interessanterweise fördert die Phosphorylierung von Aß dessen Aggregation und Neurotoxizität. Insgesamt deuten die Ergebnisse auf eine wichtige Rolle der Phosphorylierung von Aß während der AD Pathogenese hin. Tatsächlich ist das Auftreten von phosphorylierten Aß Varianten mit dem Krankheitsverlauf von AD assoziiert. Übergeordnetes Ziel dieses Projektes ist daher die Aufklärung grundlegender Mechanismen und funktioneller Konsequenzen der Aß Phosphorylierung. Insbesondere soll eine mögliche Beteiligung entsprechender Phosphorylierungsvorgänge an der Zelloberfläche, sowie im extrazellulären und intrazellulären Milieu untersucht und beteiligte Proteinkinasen identifiziert werden. Ebenso sollen phosphorylierte Aß Varianten aus Hirngewebe isoliert und durch biochemische Methoden, insbesondere durch Massenspektrometrie nachgeweisen und eingehend charakterisiert werden. Schließlich sollen neue transgene Mausmodelle zur Untersuchung der Rolle von phosphorylierten A Varianten in vivo generiert werden. Insgesamt könnten die entsprechenden Befunde nicht nur zum Verständnis grundlegender Mechanismen der AD Pathogenese beitragen, sondern auch Anwendungen in therapeutischen Interventionen und der Diagnostik aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen