Plasticity in the central neural control of the upper airway
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das obstruktive Schlaf-Apnoe-Syndrom (OSA) betrifft als häufige schlafbezogene Atmungsstörung sowohl Kinder als auch Erwachsene. Eine erhöhte Kollapsibilität der oberen Atemwege führt zu Schlafdefizit und -fragmentierung, Aufmerksamkeitseinschränkungen, arterieller Hypertonie und metabolischen Störungen. Patienten mit OSA entwickeln eine Aktivitätszunahme der oberen Atemwegsmuskulatur – ein protektiver Mechanismus, der eine ungestörte Atmung während des Wachzustandes ermöglicht. Die Bindung der obstruktiven Episoden an den Schlaf und der Aktivitätssteigerung der oberen Atemwegsmuskulatur an den Wachzustand weisen der Interaktion zwischen der Kontrolle der zirkadianen Rhythmik und der Kontrolle der Atmung eine zentrale Rolle zu. Während des Berichtszeitraums wurden die zirkadian modulierte Kontrolle der oberen Atemwege sowie deren neuroplastische Alteration in Rattenmodellen zum OSA untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass chronisch intermittierende Hypoxie (CIH) zur gesteigerten endogenen noradrenergen Transmission zu XIImn führt und diese auf ein Aussprossen noradrenerger Nervenendigungen und nicht auf eine gesteigerte Aktivität pontomedullärer catecholaminerger Nervenzellgruppen zurückzuführen ist. Darüber hinaus wurde ein Rattenmodell mit erhöhter oberen Atemwegskollapsibilität entwickelt, bei dem es ähnlich wie bei OSA-Patienten zu einem Aktivitätsanstieg der Zungenmuskulatur kommt. Von zentraler Bedeutung in der Kontrolle der Aktivität von XIImn während des Wachzustandes ist auch das orexinerge System. Dessen exzitatorischer Einfluss auf XIImn erfolgt über einen multisynaptischen Pathway mit erster Verschaltung bereits im posterioren Hypothalamus, in dem die orexinergen Neurone lokalisiert sind. Eine besonders vulnerable OSA-Phase ist der Rapid Eye Movement Schlaf (REMS). Während große Teile des pontinen REMS generierenden Netzwerkes bereits gut charakterisiert sind, ist das REMS assoziierte Verhalten von Zellen in der ventrolateralen Medulla (VLM) weitgehend unbekannt und wurde erstmals systematisch untersucht. Adrenerge Zellen der C1-Gruppe wurden während des REMS aktiviert, während integrierende Zellen des lateralen retikulären Nukleus supprimiert wurden. Während des Berichtszeitraums wurden auch Auswirkungen einer früh postnatalen Alkoholexposition (AE) auf Ratten als Tiermodell für „Fetal Alcohol Spectrum Disorders“ (FASD) untersucht. Unter der Annahme, dass zentrale FASD-Symptome durch eine Hyperaktivität des orexinergen Systems hervorgerufen werden, erfolgte eine OX1R-Antagonist-Behandlung, die die motorische Hyperaktivität normalisieren und kognitive Leistungen steigern konnte. Eine AE induzierte außerdem einen Verlust von XIImn im ventralen Kompartiment des Hypoglossuskerns. Dieses Areal enthält XIImn, die die Aktivität der Protrudormuskulatur der Zunge kontrollieren. Ein Verlust von XIImn im ventralen Kompartiment kann daher zum gesteigerten Risiko für obstruktive Ereignisse und plötzlichen Kindstod bei Kindern mit FASD beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Serotonin (5-HT) type 2A receptor mRNA and protein levels are higher in the rat hypoglossal (XII) motor nucleus at activity onset than at rest onset. Programm No. 589.6/CCC19. 2010 Neuroscience Meeting Planner. San Diego, CA: Society for Neuroscience. 2010
Kubin L, Stettner GM, Volgin D
- Protein levels of GABAA receptor β1 subunit and GABA precursor, GAD, are increased in the perifornical region of the posterior hypothalamus following sleep deprivation. Programm No. 432.4. 2010 Neuroscience Meeting Planner. San Diego, CA: Society for Neuroscience. 2010
Volgin D, Stettner GM, Ross R, Kubin L
- Serotonin 2A receptor mRNA levels, but not mRNAs for other excitatory receptors that mediate wake-related activation of hypoglossal (XII) motoneurons, are higher in the XII nucleus at wake onset than at sleep onset. Sleep. 2010; 33 (Suppl.): A20
Volgin DV, Stettner GM, Kubin L
- Serotonin type 2A receptor mRNA levels are higher in the rat hypoglossal motor nucleus at wake onset than at sleep onset. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: A5392
Volgin DV, Stettner GM, Kubin L
- Activation of hypoglossal (XII) motoneurons from the perifornical region of the posterior hypothalamus depends on orexinergic (ORX) activation in both the hypothalamus and the XII nucleus. Program No. 505.05. 2011 Neuroscience Meeting Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience. 2011
Stettner GM, Kubin L
- Antagonims of Orexin 1 Receptors Eliminates Motor Hyperactivity and Improves Homing Response Acquisition in Juvenile Rats Exposed to Alcohol during Perinatal Period. Sleep. 2011; 34 (Suppl.): A91
Stettner GM, Kubin L, Volgin DV
- Antagonism of orexin 1 receptors eliminates motor activity and improves homing response acquisition in juvenile rats exposed to alcohol during early postnatal period. Beh Brain Res. 2011; 221: 324-328
Stettner GM, Kubin L, Volgin DV
- Effect of Chronic-Intermittent Hypoxia (CIH) on Noradrenergic Activation of Hypoglossal (XII) Motoneurons. Sleep. 2011; 34 (Suppl.): A52
Stettner GM, Fenik VB, Kubin L
- Inspiratory Modulation of Lingual EMG Is Rare in Rats and Occurs Predominantly During Slow-wave Sleep. Sleep. 2011; 34 (Suppl.): A31
Rukhadze I, Stettner GM, Kubin L
- Distinct clustering of locations and activity patterns among ventrolateral medullary cells recorded during the atonia of REM sleep elicited by pontine carbachol in urethane-anesthetized rats. Program No. 487.23. 2012 Neuroscience Meeting Planner. New Orleans, LA: Society for Neuroscience. 2012
Stettner GM, Lei Y, Benincasa-Herr K, Kubin L
- Early postnatal alcohol exposure (PAE) causes partial loss of motoneurons (MNs) in the ventral part of the hypoglossal nucleus (XIIn). Neuropediatrics. 2012; 43: 106
Stettner GM, Kubin L, Volgin DV
- Effect of chronic-intermittent hypoxia on noradrenergic activation of hypoglossal motoneurons. J Appl Physiol. 2012; 112: 305-312
Stettner GM, Fenik VB, Kubin L
- In rats exposed to chronic intermittent hypoxia, reduced Fos expression in ventrolateral medullary catecholaminergic A1/C1 neurons contrasts with an upward trend in pontine A7 neurons. Program No. 487.04. 2012 Neuroscience Meeting Planner. New Orleans, LA: Society for Neuroscience, 2012
Kubin L, Benincasa-Herr K, Stettner GM
- Increased levels of melanin-concentrating hormone in the posterior hypothalamus in a rat model of fetal alcohol spectrum disorders. Sleep. 2012; 35 (Suppl.): A19
Stettner GM, Kubin L, Volgin DV
- Antagonism of orexin receptors in the posterior hypothalamus reduces hypoglossal and cardiorespiratory excitation from hypothalamic perifornical neurons. J Appl Physiol. 2013; 114: 119-30
Stettner GM, Kubin L
