Charakterisierung des Zusammenspiels von Hitzeschockprotein 27, Interleukin 6 und dem Androgenrezeptor bei der Entstehung und Progression des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mHRPC).
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das PCA ist der häufigste solide Tumor des Mannes und liegt bezüglich der krebsbedingten Mortalität an zweiter Stelle. Obwohl der Großteil der PCAs heutzutage in einem klinisch organbegrenzten Stadium diagnostiziert werden und der Prozentsatz an initial metastasierten PCAs unter 10% liegt, kommt es bei immerhin 1/3 der Patienten trotz anfänglich kurativer Therape zu einem Tumorrezidiv. Die meisten dieser Tumoren gehen im weiteren Verlauf in ein kastrationsresistentes Stadium über. Bis jetzt sind die Behandlungspptionen bei CRPC limitiert und wenn überhaupt nur von kurzer Ansprechdauer. Eine intensivere Erforschung der Resistenzmechanismen sowie möglicher Therapieansätze ist zwingend notwendig, um die Entstehung des CRPC zu verhindern bzw. dessen Therapie zu verbessern. Während meines Forschungsstipendiums konnte ich die folgenden drei für die Entstehung und Progression des CRPC wichtigen Gene und Signalwege ausgiebig untersuchen: Den Transkriptionsfaktor StatS, die Interaktion zwischen DDC und AR sowie den PI3K/AKT-Signalweg. Der Transkriptionsfaktor StatS wird im humanen PCA-Gewebe vermehrt unter antiandrogener Therapie sowie im CRPC-Stadium exprimiert. Durch spezifische Ausschaltung von StatS mittels Antisense wird die transkriptioneile Aktivität des AR sowie dessen nukleare Translokation unterbrochen, was zu einer verminderten AR-Expression auf Proteinebene führt, diesen destabilisiert und seinen Abbau über das Proteasom einleitet. Zum ersten Mal konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Ausschaltung von StatS die Progression des CRPC in vivo verzögert. Bicalutamid ist das am meisten verwendete Antiandrogen in der systemischen Therapie des PCA. Seine Wirkung ist jedoch von limitierter Dauer. Möglichenveise kann seine Wirkung durch eine zusätzliche Blockade der DDC, die als Koaktivator des AR fungiert, verstärkt werden. Durch die Addition des spezifischen DDC-Blockers Carbidopa wird die antiproliferative Wirkung von Bicalutamid in vitro signifikant verstärkt. Dieser Effekt beruht auf einem Synergismus, der am ehesten aufgrund einer kombinierten Hemmung der AR-Achse entsteht, was sich in Untersuchungen der transkriptionellen Aktivität des AR wiederspiegelt. Die zusätzliche Gabe von Carbidopa steigert signifikant die antitumoröse Wirkung von Bicalutamid im CRPC Tiermodell. Dies zeigt sich insbesondere in Bezug auf das Tumorwachstum. Meine präklinischen Ergebnisse lassen hoffen, dass die zukünftige klinische antiandrogene Therapie des PCA durch die Kombination von Bicalutamid mit Carbidopa verbessert werden kann. Neben der AR-Achse wird dem PI3K/AKT-Signalweg eine Schlüsselrolle in der Entstehung und Progression des CRPC nachgesagt. Durch seine spezifische Ausschaltung mit neuartigen AKT-Inhibitoren lässt sich in vitro das Zellwachstum von PCA-Zelllinien signifikant reduzieren. Diese Effekte beruhen sowohl auf direkte Induktion der Apoptose als auch Beeinflussung der AR-Achse. Hierbei scheint weniger die direkte Ausschaltung des AR als vielmehr die Hemmung seiner transkriptionellen Aktivität im Vordergrund zu stehen. Die pharmakologische Ausschaltung von AKT führt sowohl im hormonsensitiven als auch im kastrationsresistenen PCA-Tiermodell zu einer signifikanten Hemmung der Tumorprogression und Serum-PSA Expression. Diese vielverspechenden in vivo Ergebnisse geben Anlass zur Hoffnung, dass die klinische Therapie des CRPC in Zukunft verbessert werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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„Molecular targeting of Stat5 delays tumor progression in castrate resistant prostate cancer." Northwest Urological Society Meeting 2010, December 3 - 4, 2010, Vancouver, BC, Canada
Thomas C, Zoubeidi A, Kuruma H, Fazli L, Lamoureux F, Beraldi E, Monia BP, Gleave ME
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„Targeting STATS degrades androgen receptor via the proteasome and prolongs time to tumor progression post castration in vivo." American Urotogical Association 2010 Annual Meeting, May 29 - June 3, 2010, San Francisco, CA, USA
Thomas C, Zoubeidi A, Kuruma H, Monia BP, Kim Y, MacLeod R, Thijroff JW, Gleave ME
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„Transcription Factor StatS Knockdown Enhances Androgen Receptor Degradation and Delays Castration-Resistant Prostate Cancer Progression In vivo." Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie, 22. - 25. September, 2010, Düsseldorf
Thomas C, Zoubeidi A, Kuruma H, Monia BP, Kim Y, MacLeod R, Thüroff JW, Gleave ME
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Transcription Factor Stat5 Knockdown Enhances Androgen Receptor Degradation and Delays Castration-Resistant Prostate Cancer Progression In vivo. Mol Cancer Ther. 2011 Feb;10(2):347-59
Thomas C, Zoubeidi A, Kuruma H, Fazli L, Lamoureux F, Beraldi E, Monis BP, Macleod AR, Thüroff JW, Gleave ME
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„AZD5363, a novel Akt inhibitor, delays prostate cancer progression by inhibiting androgen-receptor activity." American Urological Association 2011 Annual Meeting, May 14 - 19, 2011, Washington, CA, USA
Thomas C, Lamoureux F, Crafter C, Davies B, Zoubeidi A, Gleave ME
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„Carbidopa enhances antitumoral activity of bicalutamide on the androgen receptoraxis in castration-resistant prostate tumors." American Urological Association 2011 Annual Meeting, May 14, 2011. Washington, CA, USA
Thomas C, Wafa L, Lamoureux F, Rennie PS, Gleave ME
