Charakterisierung des Zusammenspiels von Hitzeschockprotein 27, Interleukin 6 und dem Androgenrezeptor bei der Entstehung und Progression des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mHRPC).

• Applicant: Professor Dr. Christian Thomas
• Subject Area: Reproductive Medicine, Urology
• Term: from 2009 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 116653734

Das Prostatakarzinom (PCA) ist der häufigste maligne Tumor des Mannes in den westlichen Industrienationen. Bei den zum Tode führenden Krebserkrankungen steht das Prostatakarzinom mit 10% je nach Land derzeit an zweiter bzw. dritter Stelle nach Bronchialkarzinomen und gleichauf mit Dickdarmtumoren. In Deutschland treten knapp 49.000 neue Fälle an Prostatakrebs pro Jahr auf (1). Bei fortgeschrittenen und metastasierten Tumorstadien ist der Androgenentzug zunächst die Therapie der Wahl. Obwohl initial 80% der PCAs auf diese Therapie ansprechen, kommt es im weiteren Veriauf innerhalb weniger Jahre zu einer hormonrefraktären Progression, welche letztlich zum Tod des Patienten führt (2-5). Durch Androgenentzug wird bei einem großen Teil der Prostatakarzinomzellen die Apoptose eingeleitet, aber leider ist die zunächst sehr hohe Ansprechrate nur temporär (6). Das Auftreten Androgen-unabhängiger Phänotypen und die Kastrations-resistente Tumorprogression sind ein komplexer Prozess. in dem die Tumorzellen die Fähigkeit erlangen, trotz der Abwesenheit von Androgenen zu überieben und zu proliferieren (7). Dabei kommt es neben klonaler Selektion zu einer adaptiven Hochregulation von anti-apoptotischen Genen (8-12) und von alternativen Wachstumsfaktor-Signalwegen (13-21). Die meisten zytotoxischen Medikamente besitzen im Hinblick auf Prostatatumoren eine limitierte antitumoröse Wirkung und haben bisher, mit Ausnahme des Taxans Docetaxel, keinen sicheren Überlebensvorteil beim metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom (mHRPC) gezeigt (22-i24). Nach den großen Fortschritten, die die Einführung der Hormonablation und 2004 die Zulassung von Docetaxel gebracht haben, sollten nun vorrangig neue Therapiestrategien entwickelt werden, die die Entstehung der Therapieresistenz aufhalten. Hierbei scheint der Einfluss der zellulären Stressproteine, die trotz ihres Namens auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert werden und die an der Faltung und dem Abbau anderer Proteine beteiligt sind, von großer Bedeutung (25). Der therapiebedingte Anstieg von zytoprotektiven Chaperonen wie z. B. dem Hitzeschockprotein (HSP) 27 spielt eine kritische Rolle bei der Regulierung der Apoptose und beeinflusst die Tumorprogression und Resistenzentwicklung beim Prostatakarzinom. Die genauen Signalwege und zahlreichen Wechselwirkungen von HSP 27, an denen auch Interleukin 6 beteiligt zu sein scheint, sind bisher allerdings nur unzureichend erforscht. Unser Ziel ist es, diese Signalkaskaden näher zu charakterisieren und festzustellen, ob es durch die Verwendung eines gegen HSP 27 gerichteten Antisense- Oligonukleotids (OGX-427) möglich ist, mHRPC im Tiermodell erfolgreich zu bekämpfen. Diese Studie soll dazu dienen, die klinische Anwendung von OGX-427 in Kombination mit Chemotherapie an mHRPC Patienten zu rechtfertigen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Canada
• Host: Professor Dr. Martin Gleave