Untersuchung der Rolle von regulatorischen T-Zellen in der Pathogenese von Virus-induzierten Erkrankungen des zentralen Nervensystems
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Immunpathologische Prozesse werden für die Entmarkung im zentralen Nervensystem (ZNS) bei der Hundestaupe und experimentellen Theilerschen murinen Enzephalomyelitis (TME) verantwortlich gemacht. Regulatorische T-Zellen (Treg) und Interleukin-10 (IL-10) spielen eine entscheidende Rolle für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase bei chronischen Erkrankungen des ZNS. Erste Ergebnisse zeigten eine Depletion von Foxp3+ Treg in peripheren lymphatischen Organen während der akuten Hundestaupevirus (CDV)-Infektion. Durch den resultierenden Kontrollverlust wurde eine exzessive Neuroinflammation potentiell begünstigt. Um detaillierte Einblicke in die Immunregulation bei infektiösen ZNS-Krankheiten zu erhalten, war es Ziel der tierexperimentellen Studien, verschiedene Strategien zur Modulation von Treg und IL-10 bei der TME zu entwickeln. Vergleichbar mit der Hundestaupe konnte im Tierversuch durch Treg-Ablation in BAC-transgenen DEREG-Mäusen eine Verstärkung des pro-inflammatorischen Milieus im ZNS bei der TME hervorgerufen werden. Aufgrund von Kompensationsmechanismen, wie der IL-10-Expression durch Mikroglia/Makrophagen, wurden allerdings neurodegenerative Prozesse limitiert. Zur Untersuchung der Interaktion verschiedener Immunzellpopulationen wurden Treg durch die Applikation von IL-2-Immunkomplexen während der TME expandiert. Bei CD8-depletierten Tieren, nicht jedoch bei CD8-kompetenten Tieren, entwickelte sich eine Treg-vermittelte Hemmung der antiviralen Immunität, sodass die natürliche TME- Resistenz in C57BL/6-Mäusen aufgehoben und eine chronische ZNS-Infektion hervorgerufen wurden. In SJL-Mäusen bedingte eine Störung der Immuntoleranz durch IL-10-Rezeptor-Neutralisation systemische immunpathologische Prozesse. Eine zusätzliche TME-Virusinfektion verstärkte die Hyperaktivität des Immunsystems und damit die systemische Immunpathologie. Die Infektion führte hierbei zu einem zunehmenden Ungleichgewicht zwischen Foxp3+ Treg und Effektor-T-Zellpopulationen, inklusive CD8+ zytotoxischer T-Zellen. Gegenstand weiterer Studien war die Bedeutung der angeborenen Immunität für die Immunregulation. Mittels verschiedener in vitro- Experimente konnte durch CDV-Infektion eine vermehrte IL-10-Expression in Verbindung mit einer verminderten Fähigkeit zur T-Zellaktivierung von dendritischen Zellen (DZ) festgestellt werden. Die Untersuchungen unterstützen die Hypothese, dass ein inhibitorischer Phänotyp antigenpräsentierender Zellen die Viruspersistenz und anhaltende Alterationen des Immunsystems bei der Hundestaupe begünstigt. Bei der TME konnte mittels Genexpressionsanalysen eine dominierende M1-Polarisierung von Mikroglia/Makrophagen als Zeichen einer immunologischen Dysregulation festgestellt werden. Die Zunahme suppressiver M2-Zellen während der progressiven Phase hemmt vermutlich die antivirale Immunität und verzögert damit die Viruselimination. Im Gegensatz zu primär autoimmunen Entmarkungsmodellen zeigen die Untersuchungen das sehr komplexe Zusammenspiel von pro- und anti-inflammatorischen Immunzellen bei viralen ZNS-Krankheiten. Im Hinblick auf neue Therapieansätze bei Neuroinfektionen in der Tier- und Humanmedizin konzentriert sich unsere zukünftige Forschung auf die Etablierung von Methoden um einerseits immunmediierte Gewebeschäden zu vermeiden und andererseits die protektive antivirale Immunität bei chronischen Viruskrankheiten zu erhalten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Transient peripheral immune response and central nervous system leaky compartmentalization in a viral model for multiple sclerosis. Brain Pathology, 20:890-901, 2010
Navarrete-Talloni MJ, Kalkuhl A, Deschl U, Ulrich R, Kummerfeld M, Rohn K, Baumgärtner W und A Beineke
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Lack of cuprizone-induced demyelination in the murine spinal cord despite oligodendroglial alterations substantiates the concept of site-specific susceptibilities of the central nervous system. Neuropathology and Applied Neurobiology, 37:676-684, 2011
Herder V, Hansmann F, Stangel M, Skripuletz T, Baumgärtner W und A Beineke
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Cuprizone inhibits demyelinating leukomyelitis by reducing immune responses in the spinal cord without virus exacerbation in an infectious model of multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology, 244:84-93, 2012
Herder V, Hansmann F, Stangel M, Schaudien D, Baumgärtner W und A Beineke
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Interleukin-10 Expression during the acute phase is a putative prerequisite for delayed viral elimination in a murine model for multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology, 249:27-39, 2012
Herder V, Gerhauser I, Klein SK, Almeida P, Kummerfeld M, Ulrich R, Seehusen F, Rohn K, Schaudien D, Baumgärtner W, Huehn J und A Beineke
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Periventricular demyelination and axonal pathology is associated with subependymal virus spread in a murine model for multiple sclerosis. Intervirology, 55:401-16, 2012
Kummerfeld M, Seehusen F, Klein S, Ulrich R, Kreutzer R, Gerhauser I, Herder V, Baumgärtner W und A. Beineke
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The role of pro- and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of spontaneous canine CNS diseases. Veterinary Immunology and Immunopathology, 147:6-24, 2012
Spitzbarth I, Baumgärtner W und A Beineke
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Dynamic changes of Foxp3+ regulatory T cells in spleen and brain of canine distemper virus-infected dogs. Veterinary Immunology and Immunopathology, 156:215-222, 2013
Qeska V, Barthel Y, Iseringhausen M, Tipold A, Stein VM, Khan MA, Baumgärtner W und A Beineke
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Species-specific properties and translational aspects of canine dendritic cells. Veterinary Immunology and Immunopathology, 15:181-192, 2013
Qeska V, Baumgärtner W und A Beineke
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Canine distemper virus infection leads to an inhibitory phenotype of monocyte-derived dendritic cells in vitro with reduced expression of costimulatory molecules and increased interleukin-10 transcription. PLOS ONE, 25:e96121, 2014
Qeska V, Barthel Y, Herder V, Stein VM, Tipold A, Urhausen C, Günzel-Apel A, Rohn K, Baumgärtner W und A Beineke
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Limited role of regulatory T cells during acute Theiler virus-induced encephalitis in resistant C57BL/6 mice. Journal of Neuroinflammation, 11:180, 2014
Prajeeth CK, Beineke A, Iskandar CD, Gudi V, Herder V, Gerhauser I, Haist V, Teich R, Huehn J, Baumgärtner W und M Stangel
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Dynamic changes of microglia/macrophage M1 and M2 polarization in Theiler’s murine encephalomyelitis. Brain Pathology, 25:712-723, 2015
Herder V, Iskandar D, Kegler K, Hansmann F, Elmarabet S, Khan MA, Kalkuhl A, Deschl U, Baumgärtner W, Ulrich R und A Beineke
