Zur Interaktion von AP-2ß Genotyp und Dopamin-Metabolismus: PET-Studien zu den molekularen Einflüssen und kognitiven Wirkungen von Methylphenidat
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel der Studie war es die Einflüsse des AP-2ß Transkriptionsfaktor Polymorphismus sowie die kurzfristig modulierenden Einflüsse auf den präsynaptischen Dopamin-Stoffwechsel sowie deren Implikationen auf Kognition und Verhalten in-vivo bei einer Gruppe gesunder junger Menschen unter Verwendung der 18F-FDOPA-PET darzustellen. Das Gesamtkonzept der Studie sah ein zweistufiges Vorgehen mit initialer genetischer Analytik für den AP-2ß Polymorphismus (untersucht wurde auch der COMT- Val 108/158 Met und der MAO-A-VNTR Polymorphismus) sowie neuropsychologischer Charakterisierung bei einer Gruppe von 535 Frauen sowie einer darauf folgenden zweizeitigen 18F- FDOPA PET-Untersuchung (je ein Scan mit/ohne Methylphenidat) im Abstand von 1-2 Wochen für 2x30 Probanden vor. Die beiden Gruppen sollten aus demographisch vergleichbaren Personen (Casematched; zugewiesen aus Modul 1) mit homozygot 4- oder 5-Reapeat Allel-Trägern bestehen. Da die entsprechenden PET-Arme schon nach 300 Screening Probanden des ersten Moduls zugewiesen werden konnten, wurde auf die Charakterisierung der restlichen 235 Probanden verzichtet. In der Analyse des Screening Samples zeigte sich in der Tat lediglich für den AP-2ß Polymorphismus ein Effekt auf präfrontale kognitive Leistungsparameter. Insbesondere im TMT-B Test konnten homozygote 4/4 Repeat Allelträger höhere Leistungen erbringen. Für MAO-A und COMT fanden sich diese Effekte nicht. Die Interaktionen zwischen AP-2β, MAOA und COMT Polymorphismen deuten auf einen erhöhten Leverage- Effekt des Transkriptionsfaktors AP-2β bei Probandinnen mit hoher Dopamin-Verfügbarkeit hin. Eine erste Analyse von 20 Probanden in Hinblick auf den Methylphenidat Effekt im 18F-FDOPA PET bestätigte die Hypothese der Nachweisbarkeit einer massiven Reduktion des Dopamin-Umsatzes durch Rückaufnahmeinhibition. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass Methylphenidat zwar in der Gruppe durchschnittlich keine relevante Kognitionsverbesserung bei gesunden jungen (primär Studenten) Menschen aufweist, eine Leistungsverbesserung aber bei Probanden mit initial niedriger Synthesekapazität auftritt, während Personen mit hoher Kapazität im PET eine massive Verschlechterung unter Methylphenidat aufweisen. Dies erklärt frühere klinische (singulär neuropsychologische) Ergebnisse. Unerwartet hoch war allerdings der Effekt einer vertauschten Reihenfolge der Methylphenidat-Verabreichung. Während sich akut (wie dargestellt) die Umsatzparameter von Dopamin verändern, so zeigt sich nach 1-2 Wochen (1. Scan Methylphenidat – 2. Scan Medikationsfrei) eine deutliche Erhöhung der Synthese-Kapazität, was auf einen längerfristigen Feedback-Mechanismus nach nur einmaliger Verabreichung hinweist. Es bleibt zu erörtern, ob der klinische Effekt des Methylphenidat lediglich auf einer akuten Dopamin- Ausschüttungserhöhung basiert sondern auch durch eine eher mittel- bis langfristige Anpassung der bei Patienten mit ADHD verminderten Dopamin-Synthesekapazität beruht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012). Neuropsychological correlates of transcription factor AP-2 beta in healthy females. Intern. J. of Neuropsychopharmacology, 15, p. 100
Schabram, I., Eggermann, T., Zerres, K., Gründer, G., & Vernaleken, I.
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(2012). Neuropsychological Correlates of Transcription Factor AP-2beta, and its Interaction with COMT and MAOA in Healthy Females. NeuroVisionen 8, 114. (J08)
Schabram, I., Eggermann, T., Siegel, S., Gründer, G., Zerres, K., & Vernaleken, I
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(2013). Effect of acute methylphenidate challenge on presynaptic dopamine metabolism: An [18F]FDOPA PET study. WFSBP, Kyoto, Japan (016)
Schabram, I., Prinz, S., Henkel, K., Dietrich, C., Felzen, M., Winz, O., et al.
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(2013). Impact of acute Methylphenidate Challenge on Presynaptic Dopamine Metabolism: An [18F]FDOPA PET-STUDY. Brain-PET, Shanghai, China (P40)
Schabram, I., Prinz, S., Henkel, K., Dietrich, C., Felzen, M., Winz, O., Mohammadkhani Shali, S., Gründer, G., Mottaghy, F.M., Vernaleken, I.
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Neuropsychological correlates of transcription factor AP-2Beta, and its interaction with COMT and MAOA in healthy females. Neuropsychobiology. 2013; 68(2): 79-90
Schabram I, Eggermann T, Siegel SJ, Gründer G, Zerres K, Vernaleken I
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(2014). The effects of methylphenidate challenge on the dopamine system: An [18F] FDOPA-PET study. In Society of Nuclear Medicine Annual Meeting Abstracts (Vol. 55, S1, p. 323)
Schabram, I., Henkel, K., Mohammadkhani Shali, S., Schmaljohann, J., Winz, O., Kumakura, Y., et al.
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Acute and Sustained Effects of Methylphenidate on Cognition and Presynaptic Dopamine Metabolism: An [18F]FDOPA PET Study. J Neurosci. 2014; 34(44): 14769-76
Schabram I, Henkel K, Shali SM, Dietrich C, Schmaljohann J, Winz O, et al.
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Simulation-based partial volume correction for dopaminergic PET imaging: Impact of segmentation accuracy. Z Med Phys. 2014
Rong Y, Vernaleken I, Winz OH, Goedicke A, Mottaghy FM, Kops ER
