Role of the endogenous opioid system in human fear extinction
Final Report Abstract
Extinktionslernen ist die theoretische Grundlage der Verhaltenstherapie der Angst durch Exposition. Die Erforschung der neurobiologischen Mechanismen, die dem Extinktionslernen zugrunde liegen, bieten daher theoretisch die Möglichkeit, neue Wege der Verbesserung der Verhaltenstherapie auzuzeigen. Insbesondere wurde bereits gezeigt, dass neuropharmakologische Manipulationen des endogenen Opioid-Systems die Expositionsbehandlung im Menschen und die Furchtextinktion in Nagern beeinflussen. Dabei fokussierten sich die Studien im Wesentlichen auf den μ Opioid-Rezeptor. Es ist jedoch unklar, ob, und falls ja, welche Funktion das Opioid-System im Extinktionslernen des Menschen hat. Wir testeten daher in diesem Projekt zwei der wichtigsten Hypothesen aus der Tierforschung. In einer ersten Studie fragen wir, ob μ Opioid-Rezeptoren des zentralen Höhlengraus in der Amygdala assoziative Fehlerkorrekturprozesse („Vorhersagefehler") im Sinne der Reinforcement-Learning-Theorie in Gang setzen. Dabei manipulierten wir das endogene Opioidsystem durch die Verabreichung des p Opioid-Rezeptorblockers Naloxon. In einer zweiten Studie untersuchen wir, ob Varianten in Genen, die für die Funktion des endogenen Opioid-Systems von Bedeutung sind, an der Konsolidierung von Extinktionsgedächtnissen beteiligt sind. Entgegen unseren Erwartungen konnten wir weder pharmakologische noch genetische Effekte auf die Extinktion im Menschen finden. Auch andere Labors, die in den letzten Jahren an dieser Thematik gearbeitet haben, haben keine wesentlichen neuen Erkenntnisse erzielt. Wir gehen daher gegenwärtig nicht davon aus, dass weitere Forschungen am μ Opioid-Rezeptor-System zielführend sind. Auch Arbeiten am noradrenergen System (mit Hilfe des Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers Reboxetin) waren nicht von Erfolg gekrönt. Im Verlauf der Arbeiten stellte sich eine wichtige Rolle des Dopamin-Systems heraus. Die Extinktionskonsolidierung kann offenbar durch Verabreichung des Dopamin-Vorläufers L-DOPA verstärkt werden. Dies hat wichtige therapeutische Implikationen, die z.Zt. getestet werden.
Publications
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A review on experimental and clinical genetic associations studies on fear conditioning, extinction and cognitive-behavioral treatment. Transl Psychiatry. 2011 1:e41
Lonsdorf TB, Kalisch R
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Single dose of L-dopa makes extinction memories context-independent and prevents the return of fear. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 110(26):E2428-36
Haaker J, Gaburro S, Sah A, Gartmann N, Lonsdorf TB, Meier K, Singewald N, Pape HC, Morellini F, Kalisch R
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Higher anxiety and larger amygdala volumes in carriers of a TMEM132D risk variant for panic disorder. Transl Psychiatry. 2014 4:e357
Haaker J, Lonsdorf TB, Raczka KA, Mechias ML, Gartmann N, Kalisch R
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Long-term expression of human contextual fear and extinction memories involves amygdala, hippocampus and ventromedial prefrontal cortex: a reinstatement study in two independent samples. Soc Cogn Affect Neurosci. 2014 [Epub ahead of print]
Lonsdorf TB, Haaker J, Kalisch R
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No evidence for enhanced extinction memory consolidation through noradrenergic reuptake inhibition-delayed memory test and reinstatement in human fMRI. Psychopharmacology. 2014 231(9):1949-1962
Lonsdorf TB, Haaker J, Fadai T, Kalisch R
