Einfluss von TIMP-1 in der Wirtsumgebung auf die Modifikation des neuen Prognosemarkers L1CAM bei der Lebermetastasierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Zelladhäsionsmolekül L1 Cell Adhesion Molecule (L1CAM) ist ein membranständiges Molekül, das an der Zelloberfläche verschiedenster Tumorarten zu finden ist. Die Menge von L1CAM im Tumor und die Häufigkeit des Moleküls an der Zelloberfläche gehen mit der Aggressivität von Tumorzellen und einer schlechten Prognose für Krebspatienten einher. L1CAM kann von der Zelloberfläche abgespalten werden, wodurch vielfältige biologische Funktionen ausgelöst werden. Für diese Abspaltung sind Proteasen verantwortlich, u.a. auch die membranständige Protease A Disintegrin and Metalloproteinase-10 (ADAM-10), deren Aktivität wiederum von einem natürlichen Proteaseinhibitor, Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 (TIMP-1) gehemmt werden kann. TIMP- 1 findet man ebenfalls besonders häufig in aggressiven Tumoren und in Patienten, die eine schlechte Prognose haben. Dieser Zusammenhang legte nahe zu untersuchen, ob TIMP-1 über die Hemmung von ADAM-10 zur Erhöhung von L1CAM an der Oberfläche von Tumorzellen führt und somit Tumorwachstum und Metastasierung fördert. Mit Hilfe der RNA-Interferenztechnologie wurde in diesem Projekt gefunden, dass die Anwesenheit des L1CAM Moleküls auf der Oberfläche von Fibrosarkom-, T-Lymphom- und Ovarialkarzinomzellen wichtig für die Erhaltung ihres metastatischen Potenzials ist. Deletionsvarianten von L1CAM konnten den prometastatischen Effekt nicht auslösen. Auf molekularer Ebene führte die Erniedrigung des L1CAM-Spiegels auf der Zelloberfläche auch zum Verlust der Expression der metastasierungsförderner Proteasen MMP-2 und -9. Der Einsatz von L1CAM-spezifischen Antikörpern im Mausmodell konnte Tumorwachstum und Metastasierung hemmen. Allerdings konnte nicht gefunden werden, dass erhöhte systemische Spiegel von TIMP-1 durch Hemmung von ADAM-10 zur Stabilisierung von L1CAM auf der Zelloberfläche beitragen. Dennoch verstärkte die Anwesenheit von TIMP-1 in der Umgebung der Zelle die mRNA- Expression von L1CAM-Zielgenen, die eine erhöhte Tumorigenität oder Metastasierungsfähigkeit erklären würden. Dieser Sachverhalt ist noch unklar. TIMP-1 scheint aber die Anwesenheit von L1CAM an der Zelloberfläche nicht zu stabilisieren, weder die Inkubation von (humanen und murinen) Tumorzellen mit TIMP-1 noch mit dem synthetischen ADAM-10 Inhibitor GI254023X führte zur Akkumulation von L1CAM auf der Zelloberfläche, noch konnte eine Inhibition des L1CAM-Shedding erreicht werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es keine einfache Konvergenz zwischen der TIMP-1- Aktivität und L1CAM Präsenz und Aktivitäten an der Zelloberfläche über die Hemmung von ADAM- 10 gibt. TIMP-1 und L1CAM sind folglich auch molekulare ganz unabhängige Marker für die schlechte Prognose bei Krebs. L1CAM ist eindeutig ein lohnendes therapeutisches Target, für das spezifische Antikörper entwickelt wurden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2011. Full-length L1CAM and not its Δ2Δ27 splice variant promotes metastasis through induction of gelatinase expression. PLoS One 6 : e18989
Hauser, S., L. Bickel, D. Weinspach, M. Gerg, M.K. Schäfer, M. Pfeifer, J. Hazin, F. Schelter, U.H. Weidle, J. Ramser, J. Volkmann, A. Meindl, M. Schmitt, F. Schrötzlmair, P. Altevogt, A. Krüger
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2011. Tumor cell-derived Timp-1 is necessary for maintaining metastasis-promoting Met-signaling via inhibition of Adam-10. Clin Exp Metastasis 28 : 793-802
Schelter, F., M. Grandl, B. Seubert, S. Schaten, S. Hauser, M. Gerg, C. Boccaccio, P. Comoglio, A. Krüger
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Treatment of tumors using specific anti-L1 antibody, US patent, Serial No. 12/139,006; 02 March, 2011
Kelm, D., P. Altevogt, G. Moldenhauer, F. Breitling, A. Krüger, S. Wolterink, S. Lüttgau
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2012. Combined treatment of L1CAM antibodies and cytostatic drugs improve the therapeutic response of pancreatic and ovarian carcinoma. Cancer Lett 319 : 66-82
Schäfer, H., C. Dieckmann, O. Korniienko, G. Moldenhauer, H. Kiefel, A. Salnikov, A. Krüger, P. Altevogt, S. Sebens
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2014. Role of L1 cell adhesion molecule (L1CAM) in the metastatic cascade: Promotion of dissemination, colonization, and metastatic growth. Clin Exp Metastasis 1 : 87-100
Weinspach, D., B. Seubert, S. Schaten, K. Honert, S. Sebens, P. Altevogt, A. Krüger
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2015. Molecular targets and pathways involved in liver metastasis of colorectal cancer. Clin Exp Metastasis Jun 24 Epub ahead of print
Weidle, U.H., F. Birzele, A. Krüger
