Rolle von dem non-kanonischen Wnt Regulator Wnt5a bei der normalen und malignen Hämatopoese

• Antragsteller: Professor Dr. Robert A.J. Oostendorp
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 122838057

Mitglieder der Wnt-Familie sind wichtige Spieler in der Regulation der Selbsterneuerung und Differenzierung hämopoetischer Stammzellen (HSZ). Wir konnten zeigen, daß non-kanonisches Wnt5a in der Nische für die HSZ Selbsterneuerung erforderlich ist. Verlust der Selbsterneuerung konnte mit Kalzium-abhängigen Signalen und Defiziten im Homing verbunden werden. Interessanterweise konnten in Versuchen mit p185 Bcr-Abl-transformierten Zellen feststellen, daß diese Befunde nicht auf der normalen Hämatopoese beschränkt sind. Hier konnten wir keine vollständige leukämische Transformation nachweisen und auch wurde keine Population leukämie-initiierenden Zellen, die eine Bcr-Abl+ Erkrankung in sekundären Empfängertiere weiter propagieren könnten gebildet. Weitere Befunde haben gezeigt, daß die Ausbildung einer Bcr-Abl+ Leukämie mit Änderungen der Zusammenstellung der Nische zusammenhängt. Es ist aber noch unklar ob den chrackteristischen inflammatorischen Phänotyp der leukämischen Nische von Wnt5a-defizienten Nischezellen etabliert werden könnten. In diesem Projekt wollen wir herausfinden über welche Mechanismen normaler Selbsterneuerung und die Bildung einer Leukämie gestört sind in Wnt5a-defizienten Empfängermäusen. Dazu werden wir die Expression von Genen und Proteinen bestimmen, genetische Manipulationen an HSZ und Nische Zellen vornehmen, und deren Funktion in vitro und in vivo bestimmen. Desweiteren weisen unsere Ergebnisse darauf hin, daß non-kanonisches Wnt Signaling ein mögliches Ziel der Therapie Bcr-Abl-positiver Erkrankungen darstellen könnte. Aus diesem Grund werden wir untersuchen, ob Inhibition des Kalzium-abhängigen, oder "Planar Cell Polarity" Signalwegs, eventuell zusammen mit den Bcr-Abl Inhibitor Imatinib zu einer Eradizierung der leukämischen Erkrankung führt. Ausserdem werden wir näher untersuchen ob in Wnt5a-defizienten Mäusen die Rekrutierung der Leukämie-unterstützende Nische gestört ist. Die vorgeschlagene Studien werden komplementiert mit Versuchen, in denen Mäuse eingesetzt werden in den Wnt5a in spezifischen Zellpopulationen, wie z.B. die Osx-Cre::Wnt5a-fl/fl Mäuse, ausgeschaltet wird. Unsere Studien haben als Ziel, die Wnt5a-abhängigen Mechanismen der Regulation der HSZ Selbsterneuerung, die Leukämie Bildung, und die Bildung einer leukämischen Nische zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen