Molekulare Profilierung eines antileishmaniellen Chemotyps
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viszerale Leishmaniose (VL oder Kala-Azar) ist eine lebensbedrohende Krankheit, die durch von Sandmücken übertragene Erreger der Gattung Leishmania hervorgerufen wird. Betroffen von Kala-Azar sind besonders sozial benachteiligte Bevölkerungsgruppen in Asien und Afrika, die unter mangelhaften hygienischen Lebensbedingungen, Armut und Unterernährung leiden. Die medikamentöse Therapie der Erkrankung ist bisher nur mit wenigen Arzneimitteln möglich und wird durch hohe Kosten, schwere Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung erschwert. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der VL ist deshalb dringend notwendig. Die Weltgesundheitsorganisation hat die Leishmaniosen als „neglected tropical diseases" erklärt und zur Entwicklung von wirksamen, sicheren und bezahlbaren Arzneimitteln aufgefordert. Auch die Afrikanische Schlafkrankheit (Human African Trypanosomiasis, HAT) zählt zu den „neglected tropical diseases". HAT wird durch die Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense bzw. T. b. gambiense verursacht, die durch den Stich von Tsetse-Fliegen übertragen werden. Weil die medikamentöse Behandlung von HAT ebenso problematisch ist, müssen auch für diese Infektion dringend zusätzliche Arzneistoffe entwickelt werden. Da Leishmanien und Trypanosomen eng verwandt sind, bietet es sich an, antileishmanielle Wirkstoffe auch auf Aktivität gegen pathogene Trypanosomen zu prüfen. In Vorarbeiten, die gemeinsam mit der der Arbeitsgruppe von Prof. Charies L. Jaffe (Jerusalem) durchgeführt wurden, gelang die Identifizierung der Chalkon-Paullon-Hybride als neue antileishmanielle Wirkstoffklasse. Das hier vorgestellte Projekt verfolgte im Zusammenhang mit diesen Verbindungen mehrere Ziele. Durch gezielte Strukturabwandlungen wurde untersucht, welche Teilstrukturen für die antiparasitäre Wirkung notwendig sind. Dadurch wurde die Basis für eine weitere rationale Wirkstoffentwicklung geschaffen. Eine maßgeschneiderte Verbindung wurde entwickelt, die sich für die Bindung an eine feste Matrix eignet und damit die Voraussetzung für die Identifizierung der parasitären Zielstrukturen durch protein-fishing Experimente bietet. Durch Anwendung einer pharmazeutisch-technologischen Screening-Methode gelang es, für einen Vertreter aus der Wirkstoffklasse eine parenteral applizierbare Formulierung zu entwickeln, die für weitergehende Untersuchungen eingesetzt werden kann. Ein besonders wichtiges und zunächst unvorhergesehenes Ergebnis war die starke Wirkung der neuen Stoffklasse gegen die Erreger der Afrikanischen Schlafkrankheit. Die erzielten Resultate bieten hervorragende Voraussetzungen für die Entwicklung verbesserter antitrypanosomaler Wirkstoffe mit akzeptablem Toxizitätsprofil und technologischen Eigenschaften, die eine Formulierung für pharmakologische Applikationen erlauben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Cinnamamide paullone hybrids as potential antileishmanial agents. Frontiers in Medicinal Chemistry, Stockholm, Schweden (2011)
Ryczak, J., Preu, L., Papini, M., Jaffe, C. L., Kunick, C.
- Synthesis and in vitro antiprotozoal activities of novel cinnamamide paullone hybrids. Gemeinsame ÖPhG-DPhG-Jahrestagung, Innsbruck, Österreich (2011)
Ryczak, J., Preu, L., Papini, M., Jaffe, C. L., Kunick, C.
- Neue Paullone als Wirkstoffe gegen Leishmanien und Trypanosomen. Dissertation, Technische Universität Braunschweig, 2012
Ryczak, J.
- Solubilization of the new antileishmanial drug KuRei300 with lipid based colloidal carrier systems using a passive loading approach. 8th PBP Wortd Meeting, Istanbul, Türkei (2012)
Kupetz, E., Ryczak, J., Kunick, C., Bunjes, H.
