Entwicklung von Bisphosphonat-Prodrugs für die Therapie von Knochenmetastasen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Knochenmetastasen sind eine häufige Todesursache bei Krebspatienten. Die derzeitigen palliativen therapeutischen Möglichkeiten beinhalten die Behandlung mit Zytostatika, Schmerzmitteln und Bisphosphonaten. Aufgrund der hohen Affinität zwischen Bisphosphonaten und der Apatitstruktur von Knochen und Knochenmetastasen, sollte in diesem Forschungsprojekt ein Knochentargeting-Ansatz untersucht werden. Im Rahmen dieses Projekts wurden Prodrugs mit einem Bisphosphonat zur Behandlung gegen Knochenmetastasen entwickelt, was bis zu diesem Zeitpunkt einen neuen synthetischen Ansatz darstellt. Zwei neue wasserlösliche Prodrugs bestehend aus einem Bisphosphonat, einer Sollbruchstelle und Doxorubicin als antitumoralen Wirkstoff wurden erfolgreich synthetisiert. Diese neuen Bisphosphonat-Doxorubicin-Prodrugs zeigten folgende Eigenschaften: • schnelle Freisetzung von Doxorubicin im sauren Milieu (Prodrug 1) oder in Anwesenheit von Cathepsin B (Prodrug 3) • ausreichende Stabilität in humanem Plasma • hohe Affinität zu Hydroxyapatit • hohe Affinität zur nativen Knochenmatrix • maximal tolerierte Dosis (MTD) liegt bei 24 mg/kg für Prodrug 1 • MTD liegt bei 8 mg/kg für Prodrug 3. Die aus der Toxizitätsstudie erhaltenen Werte für die MTD wurden für die nachfolgende in-vivo-Studie in einem femoralen Osteosarkom-Modell verwendet. Bei dieser Studie wies jedoch keine der Verbindungen eine antitumorale Wirksamkeit auf. Auch die Kontrollen Pamidronat und Doxorubicin zeigten keine effektive Wirksamkeit. Dies lässt darauf schließen, dass dieses Tiermodell zu aggressiv ist. Als nächster Schritt sollten die Bisphosphonat-Doxorubicin-Prodrugs in einem Knochenmetastasen-Modell untersucht werden.
