Delineation of genetic pathomechanisms underlying severe intellectual disability related to Pitt-Hopkins syndrome
Final Report Abstract
Wir katalogisierten alle derzeit bekannten, mit geistiger Behinderung assoziierten Gene in einer öffentlich zugänglichen, manuell kuratierten Datenbank (http://sysid.cmbi.umcn.nl/) zusammen mit Informationen über die Gen/Proteinfunktion und assoziierten Erkrankungen sowie Kernphänotypen. Mithilfe dieser integrativen und breit nutzbaren Ressource untersuchten und identifizierten wir systematisch die molekularen/funktionellen und klinischen Charakteristika der geistigen Behinderung und konnten die große heterogene Gruppe der Krankheitsgene mittels phänotypischer Informationen in biologisch kohärente Untergruppen herunterbrechen. Darüber hinaus konnten wir für mehrere Gene wie GPM6A, CNTNAP2 und NAA10 zu einer signifikanten klinischen, molekularen und funktionellen Charakterisierung der ursächlichen Mutationen und der assoziierten Krankheitsbilder beitragen. Mittels Trio-Exom-Sequenzierung konnten wir RHOBTB2 als potentielles neues Gen für schwere geistige Behinderung mit Epilepsie identifizieren. Erste Untersuchungen in der Fruchtfliege als Modellorganismus ergaben eine signifikante Beeinträchtigung des Geotaxis-Verhaltens nach Überexpression von Rhobtb in Motoneuronen oder Muskel. Eine weitere funktionelle Charakterisierung des Gens/Proteins im Fliegenmodell sowie der Mutationen in zellbasierten Systemen ist derzeit noch nicht abgeschlossen und wird im Rahmen eines intramural geförderten Projektes zu mentaler Retardierung mit Mikrozephalie weitergeführt.
Publications
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Altered GPM6A/M6 dosage impairs cognition and causes phenotypes responsive to cholesterol in human and Drosophila. Hum Mutat. 2014 Dec;35(12):1495-505
Gregor A, Kramer JM, van der Voet M, Schanze I, Uebe S, Donders R, Reis A, Schenck A, Zweier C
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Eight further individuals with intellectual disability and epilepsy carrying bi-allelic CNTNAP2 aberrations allow delineation of the mutational and phenotypic spectrum. J Med Genet. 2016 Jul 20. [Epub ahead of print]
Smogavec M, Cleall A, Hoyer J, Lederer D, Nassogne M-C, Palmer EE, Deprez M, Benoit V, Maystadt I, Noakes C, Leal A, Shaw M, Gecz J, Raymond L, Reis A, Shears D, Brockmann K, Zweier C
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Expanding the Phenotype Associated with NAA10-Related N-Terminal Acetylation Deficiency. Hum Mutat. 2016 Aug;37(8):755-64
Saunier C, Støve SI, Popp B, Gérard B, Blenski M, AhMew N, de Bie C, Goldenberg P, Isidor B, Keren B, Leheup B, Lampert L, Mignot C, Tezcan K, Mancini GM, Nava C, Wasserstein M, Bruel AL, Thevenon J, Masurel A, Duffourd Y, Kuentz P, Huet F, Rivière JB, van Slegtenhorst M, Faivre L, Piton A, Reis A, Arnesen T, Thauvin-Robinet C, Zweier C
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Systematic Phenomics Analysis Deconvolutes Genes Mutated in Intellectual Disability into Biologically Coherent Modules. Am J Hum Genet. 2016 Jan 7;98(1):149-64
Kochinke K, Zweier C, Nijhof B, Fenckova M, Cizek P, Honti F, Keerthikumar S, Oortveld MA, Kleefstra T, Kramer JM, Webber C, Huynen MA, Schenck A
