Allosterische Kernregion muskarinischer Acetylcholinrezeptoren: Nutzung durch agonistische Dual-Liganden und Rolle für Rezeptoraktivierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Ulrike Holzgrabe; Professorin Dr. Evi Kostenis; Professor Dr. Klaus Mohr
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 123965142

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können neben dem orthosterischen Bindungsareal für den körpereignen Botenstoff zusätzliche allosterische Haftareale aufweisen. Der muskarinische Acetylcholinrezeptor mit seinen fünf Subtypen gilt als Modellsystem für die Untersuchung allosterischer Wechselwirkungen. Unsere Vorarbeiten zeigen erstmals eine neue Nutzungsmöglichkeit allosterischer Rezeptorareale. Beide Haftregionen überbrückende „dualsterische“ Wirkstoff-Moleküle erlauben es in bisher einzigartiger Weise, hochaffine orthosterische Rezeptoraktivierung mit allosterischer Selektivität von Bindung und intrazellulärer Signalweg-Aktivierung zu vereinen. Unser Projekt hat zum Ziel, die Prinzipien dualsterischer Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen auf molekularer Ebene zu verstehen und dies in eine rationale Wirkstoff-Entwicklung umzusetzen. Auf Wirkstoffseite gilt es, Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu erkennen mittels der Synthese systematisch variierter dualer Substanzen und der Messung von Rezeptorbindung, G-Protein-Aktivierung und intrazellulären Signalwegen, welche auch G-Protein-unabhängig sein können. Auf Rezeptorseite soll durch Verwendung von Punktmutanten geklärt werden, in welchem Umfang Aminosäuren der allosterischen Kernregion in den inaktiv-zu-aktiv Konformationswechsel des Rezeptorproteins und in die Signalweg-Aktivierung eingebunden sind. „Maßgeschneiderte“ dualsterische Rezeptoraktivatoren eröffnen neuartige Perspektiven für Grundlagenforschung und Therapie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen