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SFB 877:  Proteolyse als regulatorisches Ereignis in der Pathophysiologie

Fachliche Zuordnung Biologie
Chemie
Medizin
Förderung Förderung von 2010 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 125440785
 
Erstellungsjahr 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der menschliche Körper besteht aus vielen Billionen Zellen wobei täglich viele Millionen Zellen sterben und durch Zellteilung neu entstehen. Die Eigenschaften und Aktivitäten all dieser Zellen müssen durch extrazelluläre Signalmoleküle wie Hormone, Mediatoren, Wachstumsfaktoren und Zytokine koordiniert werden. Durch die Bindung extrazellulärer Signalmoleküle an spezifische Rezeptoren werden intrazelluläre Signalkaskaden induziert, die letztlich in veränderter Genregulation resultieren. Die meisten intrazellulären Signalkaskaden werden durch post-translationale Proteinmodifikationen wie Phosphory­ lierung, Methylierung oder Lipidierung ausgelöst. Es gibt aber auch Signalkaskaden, die proteolytische Schritte enthalten. Während die erwähnten post-translationalen Proteinmodifikationen durch entsprechende Enzyme in Millisekunden rückgängig gemacht werden können, sind proteolytische Schritte vollständig irreversibel. Proteolytische Reaktionen beschränken sich nicht auf intrazelluläre Proteine, sondern werden auch bei membranständigen Mediatoren und Rezeptoren beobachtet. Das übergreifende Ziel des SFB877 war es, solche irreversible Signalkaskaden, die proteolytische Schritte enthalten, zu analysieren. Damit wollten wir das molekulare Verständnis von proteolytischen Prozessen bei der zellulären Regulation und Signaltransduktion vertiefen und die Bedeutung dieser Prozesse für pathophysiologische Zustände aufzeigen. Wir nahmen an, dass - zumindest theoretisch - Signalkaskaden mit proteolytischen Schritten enthaltende eine gänzlich andere und wahrscheinlich höhere Ebene der Regulation darstellen als auf kurzlebigen post-translationalen Proteinmodifikationen beruhende Signalwege. Unsere Hypothese war, dass einige proteolytische Reaktionen Hauptschalter für die Regulation des Immunsystems, die neurale Entwicklung, die Neurodegeneration, den Zelltod und für die Tumorentwicklung darstellen. Der Fokus der Forschungsprojekte im SFB877 lag auf extrazellulären, intramembranösen und intrazellulären proteolytischen Reaktionen. Das Programm für die 12-jährige Förderung des SFB877 war in drei Stufen aufgeteilt, die jeweils einer vierjährigen Förderung entsprachen. In der ersten Förderungsperiode lag das Hauptaugenmerk auf der Aufklärung der molekularen Prozesse der proteolytischen Regulation. In der zweiten Periode analysierten wir die Koordination dieser proteolyti­ schen Regulationsprozesse. In der finalen Förderungsperiode lag der Fokus auf der po­ tenziellen translationalen Nutzung dieser regulatorischen Prinzipien. Die Forschungsprojekte interhalb des SFB877 haben nicht nur zu grundlegenden wissenschaftlichen Durchbrüchen geführt. Vielmehr bilden sie die Grundlage für neuartigen therapeutischen Strategien, von denen sich zwei - der Antikörper 3F7 zur Behandlung von Patienten mit C1-Esterase Inhibitor Defizienzen und sgp130Fc / Olamkicept zur Therapie von Patienten mit Autoimmunerkrankungen - in frühen bzw. fortgeschrittenen Stadien der klinischen Prüfung befinden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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