Charakterisierung von ZNF202 im Lipidmetabolismus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Störungen des Lipidstoffwechsels, insbesondere des HDL Metabolismus und des reversen Cholesterintransports stellen einen entscheidenden Faktor in der Pathogenese von Atherosklerose und koronarer Herzerkrankung dar. Bereits publizierte in-vitro Daten wiesen auf eine zentrale Rolle des transkriptionellen Repressors ZNF202 in der Regulation des Lipidstoffwechsels, insbesondere der Promotoraktivität und Genexpression von ABCA1, ABCG1, ApoAIV, und ApoE, hin. Basierend auf diesen Beobachtungen sollte die Rolle von Znf202 in-vivo anhand des Znf202-defizienten Mausmodells charakterisiert werden. Die Znf202-/- Mäuse zeigten keine phänotypischen Auffälligkeiten und waren fertil, gesund und lebensfähig und unterschieden sich im Körpergewicht nicht von ihren wildtyp Geschwistertieren. In der Serumlipidanalytik konnten, von einer leicht erhöhten IDL-Triglyzerid Fraktion in Znf202 Mausnullmutanten abgesehen, keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Genotypen nachgewiesen werden. Auch die Untersuchung der Fettsäurespezies in Leberhomogenaten konnte keine signifikanten Unterschiede nachweisen. Entgegen den in humanen Zellen veröffentlichten in-vitro Daten zeigte sich in keinem der zahlreichen untersuchten Gewebe eine differentielle Regulation putativer Znf202 Targetgene. Eine signifikante Hochregulation der mRNA Expression war lediglich für die ABC-Transporter Abcg5 und Abcg8, ApoB, Mttp, CD36 und PPAR?1a in weiblichen heterozygoten Mäusen im Vergleich zu wildtyp Geschwistertieren nachweisbar. Auch im Zellkultursystem mit Überexpression von Znf202 ließen sich die bekannten in-vitro Daten an murinen Zellen nicht bestätigen. Ingesamt konnte somit leider am Maussystem eine Rolle von Znf202 in der Regulation des Lipidstoffwechsels nicht nachgewiesen werden. Der fehlende Phänotyp Znf202 defizienter Mäuse könnte auf eine weit geringere Bedeutung von Znf202 im Maussystem bzw. eine Kompensation durch alternative Transkriptionsfaktoren als im humanen System zurückzuführen sein. Auch wäre denkbar, dass sich ein möglicher Phänotyp erst unter entsprechendem metabolischem Stress manifestiert. Da die initial geplanten Fütterungsversuche sich als nicht realisierbar erwiesen, könnten Znf202 defiziente Mäuse beispielsweise auf einem ApoE defizienten Hintergrund untersucht werden.
