Bedeutung Ca2+-abhängiger K+-Kanäle mittlerer Leitfähigkeit für die Regulation von Funktion und Masse pankreatischer beta-Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Folgende 3 neue und wichtige Erkenntnisse haben sich aus diesem Projekt ergeben: 1. Ca2+ -abhängie K+ -Kanäle mittlerer (SK4) und hoher Leitfähigkeit (BK) wirken in beta-Zellen nicht synergistisch sondern eher antagonistisch, da BK-Kanäle offensichtlich in erster Linie die Aktionspotentialrepolarisation zum Plateaupotential beeinflussen, während die SK4-Kanäle eine Rolle für die Repolarisation vom Plateaupotential unter das Schwellenpotential spielen. Hemmung der ersteren führt daher zu verminderter Insulinsekretion, während Blockade der SK4-Kanäle diese steigert. 2. SK4-Kanäle spielen neben KATP-Kanälen eine Rolle bei der oszillatorischen Tätigkeit der beta-Zellen, indem sie in den negativen Feedback eingebunden sind, der dazu führt, dass Vm, [Ca2+]c, mitochondrielles Membranpotential, ATP-Produktion und lonenkanalaktivitäten oszillieren und damit schließlich auch die Insulinsekretion. 3. SK4-Kanäle könnten ein interessantes pharmakologisches Target sein für die Entwicklung neuer oraler Antidiabetika für T2DM, die nur in Abhängigkeit von Glucose wirken und damit nicht die Gefahr von Hypoglykämien mit sich bringen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Enhanced glucose tolerance by SK4 channel inhibition in pancreatic beta-cells. Diabetes. 2009 58:1835-43
Düfer M, Gier B, Wolpers D, Krippeit-Drews P, Ruth P, Drews G
- BK channels affect glucose homeostasis and cell viability of murine pancreatic beta cells. Diabetologia. 2011 54:423-32
Düfer M, Neye Y, Hörth K, Krippeit-Drews P, Mennige A, Widmer H, McClafferty H, Shipston MJ, Häring HU, Ruth P, Drews G
