Molecular characterization of cross-interactions between the amyloid polypeptides IAPP, A-beta, and conformationally constrained IAPP analogues

• Antragstellerin: Professorin Dr. Aphrodite Kapurniotu
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 12653076

Typ II Diabetes (T2D) ist eine progressive ß-Zell-degenerative Krankheit, die weltweit mehr als 150 Mio. Menschen betrifft. Die Pathogenese von T2D geht einher mit der Mißfaltung von islet amyloid polypeptide (IAPP) in ß-Faltblätter und seine Aggregation in zytotoxische, fibrilläre Aggregate. IAPP ist ein 37-Aminosäure-Peptidhormon, das eine wichtige regulative Rolle bei der Glucosehomöostase einnimmt. lAPP-Agonisten könnten vielversprechende pharmakologische Kandidaten zur T2D-Behandlung darstellen. Die hohe Aggregationsneigung von IAPP verhindert jedoch bisher seinen therapeutischen Einsatz. Wir werden eine eigens entworfene minimalistisch-chemische Strategie zur konformationellen Restriktion von IAPP anwenden. So generieren wir lAPP-Analoga in nicht-amyloidogenem, bioaktivem Zustand, die einerseits mit IAPP interagieren, andererseits die lAPP-Fibrillogenese und Zytotoxizität hemmen. Die Analoga sind somit bifunktional , da sie eine hohe Löslichkeit und agonistische Wirkung mit der Fähigkeit zur Inhibition von Aggregation und Zytotoxizität vereinen. Von Bedeutung ist, dass wir über biophysikalisch-biochemische Studien der Analoga neue Erkenntnisse über die strukturellen und konformationellen Merkmale der IAPPSequenz, welche Bioaktivltät, Amyloidfibrillbildung und Zelltoxizität bestimmen, werden erarbeiten können. Das Projekt wird somit zu einem besseren Verständnis der molekularen Ursachen der Zelldegeneration bei T2D und möglicherweise weiteren Proteinaggregationskrankheiten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen