Molekulare Grundlage der Selektion von Adenomatöse Polyposis Coli Genmutationen im kolorektalen Karzinom

• Antragsteller: Jean Schneikert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 128047551

Darmkrebs entsteht oft in Folge von biallelischen Mutationen im APC-Gen (adenomatöse polyposis coli), die zur Entstehung von trunkierten APC-Proteinen führen. Die Position der Mutation im ersten Allel bestimmt die Lage der zweiten Mutation. Daraufhin wird β−catenin stabilisiert, was zur Proliferation von Epithelzellen führt. Wir haben vor kurzem eine APC-Domäne identifiziert, die β−Catenin Inhibitorische Domäne (CID), die für den effizienten Abbau von β−catenin notwendig ist. Die Gegenwart der CID wird in Tumoren toleriert, wenn die assoziierte CID Aktivität verloren gegangen ist oder wenn eine trunkierende Mutation im zweiten Allel zur Synthese einer kurzen APC-Isoform führt, die diese Domäne nicht enthält und welche die β−catenin-abbauende Aktivität der CID-enthaltenden Isoform inhibiert. Das Ziel des aktuellen Projektes ist erstens, die Bedeutung der Abhängigkeit beider APC-Trunkierungen für die Entstehung von Tumoren zu demonstrieren. Dies wird durch spezifische Verminderung bzw. Induktion der Expression einer kurzen APC-Isoform und die Untersuchung der Konsequenzen auf Zellproliferation in vitro sowie Tumorwachstum in vivo erreicht werden. Zweitens möchten wir verstehen, wie kurze APC-Isoformen ohne CID die β−catenin-degradierende Aktivität von längeren, CID-enthaltenden Isoformen inhibieren kann. Drittens wollen wir die Mechanismen, die β−catenin über die CID zur Degradation bringen aufklären, indem wir den Faktor identifizieren, der der CID ihre Aktivität verleiht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen