Die Rolle von Exosomen und sekretorischen Lysosomen in der Resistenz von Lymphomen und Leukämien

• Applicant: Professor Dr. Gerald Wulf
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 128165491

In der Therapie systemischer Tumorerkrankungen stellt das Auftreten erneuter Tumormanifestationen nach erfolgreicher Ersttherapie das entscheidende Ereignis mit ungünstiger Prognose für die Patienten dar. Ausgangpunkt für Rezidive sind Tumorzellpopulationen, die über die initiale Therapie hinweg persistieren und die Kapazität zur klonalen Expansion besitzen. Als einen Phänotyp derartiger resistenter Tumorprogenitorzellen haben wir in Vorarbeiten die side population (SP) Zellen beschrieben, zunächst in der akuten myeloischen Leukämie, dann auch in weiteren Entitäten maligner Erkrankungen. Für die Chemotherapieresistenz dieser Zellen hat die intrazelluläre Sequestration von Zytostatika in Lysosomen und lysosomenverwandten Organellen eine hohe Bedeutung, nach unseren Erkenntnissen insbesondere mediiert durch den intrazellulären ABC Transporter A3. In weiteren Vorarbeiten fanden wir, dass maligne transformierte hämatopoetische Zellen Membran-umschlossene, vesikuläre Strukturen, z.B. Exosomen, absondern und in diesen Vesikeln die Substrate der intrazellulären Sequestration nachzuweisen sind. Die mechanistische Verbindung von Sequestration und vesikulärer Sekretion von Fremdstoffen in Tumorzellen ist bisher unklar. Als Modellerkrankung eignet sich nach unseren Vorarbeiten insbesondere das aggressive Non Hodgkin Lymphom. Daher sind mit Fokussierung auf das aggressive NHL die Ziele dieses Projektes, a) die Formen vesikulären Exports aus Tumorzellen zu charakterisieren, b) den Zusammenhang von Sequestration und Sekretion zu klären, und c) ihre Bedeutung für die Therapieresistenz zu evaluieren. Dabei wird besonderes Augenmerk auf Tumorzellpopulationen mit Progenitoreigenschaften gelegt. Das Verständnis des vesikulären Exports aus Tumorprogenitorzellen soll Perspektiven eröffnen, Resistenzmechanismen gezielt in diesen Zellen zu überkommen.

• DFG Programme: Research Grants