Remote Ischaemic Preconditioning for Heart Surgery (RIPHeart-Study)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen einer Herzoperation kann es auf dem Boden eines Ischämie/Reperfusions-Syndroms zur kritischen Unterversorgung des Herzens, des Gehirns und der Niere mit lebenswichtigem Sauerstoff und Substraten kommen. Aus diesem Grund zielen aktuelle Therapieansätze auf die Vorbeugung oder Reduktion der Organschädigungen. Eine Vielzahl an klinischen Pilotstudien hat im vergangenen Jahrzehnt den potentiellen Nutzen der sogenannten Fern-Präkonditionierung (RIPC) untersucht. Durch das wiederholte Aufpumpen einer Blutdruckmanschette wird ein kurzzeitiger Sauerstoffmangel in robusten Körperteilen wie dem Oberarm erzeugt. Dadurch soll über die Freisetzung von Botenstoffen – ein angeborener Schutzmechanismus – die Widerstandsfähigkeit weiter entfernter lebenswichtiger Organe, wie Gehirn und Herz, erhöht werden. In verschiedenen Studien zur RIPC zeigte sich die reduzierte Freisetzung von Biomarkern, respektive reduzierte Organschädigung von Herz, Niere und Gehirn nach Ischämie-Reperfusion. Die RIPHeart-Studie untersuchte nun bei kardiochirurgischen Risikopatienten den Effekt einer Fern-Präkonditionierung im Hinblick auf klinisch harte Endpunkte. Es wurden im Zeitraum Januar 2011 bis Mai 2014 an 14 deutschen Universitätsklinika 1403 Patienten prospektiv doppel-blind der RIPC- oder einer Sham-Intervention randomisiert zugeteilt. Es konnte sowohl für den primären Endpunkt als Composite aus Tod, akuter Myokardinfarkt, akuter Schlaganfall und akutes Nierenversagen bis zum Zeitpunkt Krankenhausentlassung als auch nach 90 Tagen kein signifikanter Vorteil für RIPC gefunden werden. Die Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „New England Journal of Medicine“ hochrangiert publiziert. Der DFG-Bewilligungsbescheid wurde im Dezember 2009 versandt. Nach knapp 1 Jahr Vorbereitungszeit konnte der 1.Patient im Januar 2011 rekrutiert werden. Weitere Zentren wurden im Jahr 2011 sukzessive initiiert. Unter Berücksichtigung der zum Teil schwierigen und langwierigen Genehmigungsprozesse bei den lokalen Ethikkommissionen war der Studienstart in den jeweiligen Zentren nur verzögert möglich, so dass erst Anfang 2012 alle Zentren aktiv am Rekrutierungsprozess teilnahmen. Die durchschnittliche Rekrutierungszahl lag dann bei ca. 30 Patienten/Monat, und damit unter Soll von 60 Patienten/Monat. Die Anzahl der insgesamt rekrutierten Patienten pro Zentrum lag im Minimum bei 14 und im Maximum bei 237 Patienten. Nachdem Mitte 2014 die verblindete, gepoolte Zwischenüberprüfung der tatsächlichen Ereignisraten zum primären Endpunkt einer höhere beobachtete Ereignisrate von 17,4% (vs. geplant 10%) sowie eine geringere beobachtete Drop-out Rate von 1,4% (vs. angenommen 10%) aufzeigte, wurde ohne Verlust an Aussagekraft die Studie vorzeitig bei N=1400 Patienten beendet. Für den letzten im Mai 2014 rekrutierten Patienten endete der Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten am 12.05.2015.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Remote Ischaemic Preconditioning for Heart Surgery - The study design for a multi-centre randomized double-blinded controlled clinical trial- the RIPHeart-Study. Eur Heart Journal 2012;33:1423–1425
Meybohm P, Zacharowski K, Cremer J, Roesner J, Kletzin F, Schaelte G, Felzen M, Strouhal U, Reyher C, Heringlake M, Schön J, Brandes I, Bauer M, Knuefermann P, Wittmann M, Hachenberg T, Schilling T, Smul T, Maisch S, Sander M, Moormann T, Boening A, Weigand MA, Laufenberg R, Werner C, Winterhalter M, Treschan T, Stehr SN, Reinhart K, Hasenclever D, Brosteanu O, Bein B, and the RIPHeart-Study Investigator Group
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Postoperative neurocognitive dysfunction in cardiac surgical patients after remote ischemic preconditioning: a double-blinded randomized controlled pilot study. PLoS One. 2013;8(5):e64743
Meybohm P, Renner J, Broch O, Caliebe D, Albrecht M, Cremer J, Haake N, Scholz J, Zacharowski K, Bein B
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Remote Ischemic Preconditioning Regulates HIF-1alpha Levels, Apoptosis and Inflammation in Heart Tissue of Cardiosurgical Patients - a Pilot Experimental Study. Basic Res Cardiol 2013;108:314
Albrecht M, Zitta K, Bein B, Wennemuth G, Broch O, Renner J, Schuett T, Lauer F, Maahs D, Hummitzsch L, Cremer J, Zacharowski K, Meybohm P
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Activities of cardiac tissue matrix metalloproteinases 2 and 9 are reduced by remote ischemic preconditioning in cardiosurgical patients with cardiopulmonary bypass. J Transl Med. 2014 8;12(1):942014
Zitta K, Meybohm P, Bein B, Grünewald M, Lauer F, Steinfath M, Cremer J, Zacharowski K, Albrecht M
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Remote preconditioning and major clinical complications following adult cardiovascular surgery: Systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2014 Sep;176(1):20-31
The Remote Preconditioning Trialists' Group, Healy DA, Khan WA, Wong CS, Moloney MC, Grace PA, Coffey JC, Dunne C, Walsh SR, Sadat U, Gaunt ME, Chen S, Tehrani S, Hausenloy DJ, Yellon DM, Kramer RS, Zimmerman RF, Lomivorotov VV, Shmyrev VA, Ponomarev DN, Rahman IA, Mascaro JG, Bonser RS, Jeon Y, Hong DM, Wagner R, Thielmann M, Heusch G, Zacharowski K, Meybohm P, Bein B, Tang TY
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A Multicenter Trial of Remote Ischemic Preconditioning for Heart Surgery. N Eng J Med 2015; 373: 1397-407
Meybohm P, Bein B, Brosteanu O, Cremer J, Gruenewald M, Stoppe C, Coburn M, Schaelte G, Boening A, Niemann B, Roesner JP, Kletzin F, Strouhal U, Reyher C, Laufenberg-Feldmann R, Ferner M, Brandes I, Bauer M, Stehr SN, Kortgen A, Wittmann M, Baumgarten G, Meyer-Treschan T, Kienbaum P, Heringlake M, Schoen J, Sander M, Treskatsch S, Smul T, Wolwender E, Schilling T, Fuernau G, Hasenclever D, Zacharowski KD, and the RIPHeart-Study Collaborators
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Profiling of cell stress protein expression in cardiac tissue of cardiosurgical patients undergoing remote ischemic preconditioning: Indications for thioredoxin in cardioprotection. J Transl Med, 2015; 13(1):34
Zitta K, Meybohm P, Gruenewald M, Cremer J, Zacharowski K, Scholz J, Steinfath M, Albrecht M
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Remote ischaemic preconditioning for coronary artery bypass grafting. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 5. Art. No.: CD011719
Benstoem C, Stoppe C, Liakopoulos OJ, Meybohm P, Clayton TT, Yellon DM, Hausenloy DJ, Goetzenich A
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Remote ischemic conditioning: from experimental observation to clinical application: report from the 8th Biennial Hatter Cardiovascular Institute Workshop. Basic Res Cardiol. 2015;110(1):453
Pickard JM, Bøtker HE, Crimi G, Davidson B, Davidson SM, Dutka D, Ferdinandy P, Ganske R, Garcia-Dorado D, Giricz Z, Gourine AV, Heusch G, Kharbanda R, Kleinbongard P, MacAllister R, McIntyre C, Meybohm P, Prunier F, Redington A, Robertson NJ, Sulei-man MS, Vanezis A, Walsh S, Yellon DM, Hausenloy DJ
