Untersuchungen zur funktionellen Rolle des GPCR-Netzwerkes in der hypothalamischen Appetitregulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die permanente Zunahme von Adipositas und Übergewicht und ihre assoziierten Folgeerkrankungen machen neue Behandlungsmethoden notwendig. Da chirurgische Maßnahmen nicht für alle Patientengruppen in Frage kommen, sind neue, nebenwirkungsarme Therapien notwendig. Als Therapie-Target eignen sich GPCRs hervorragend. Die wichtigsten GPCRs in der hypothalamischen Appetitregulation sind die Melanokortin Rezeptoren MC3R und MC4R. Das Ziel dieses Projektes war die eingehende Charakterisierung dieser Rezeptoren hinsichtlich des gesamten Funktionsspektrums. Dies beinhaltet neben der Untersuchung der Melanokortin Rezeptor-induzierten Signalisierung auch die Identifizierung des Proteinnetzwerkes, in welches diese Rezeptoren eingebunden sind sowie die funktionelle Relevanz dieses Netzwerkes. In den beiden Förderperioden konnte eine Vielzahl von Interaktionspartnern für MC3R und MC4R identifiziert werden. Diese Interaktionspartner sind zum einen GPCR von denen bekannt war, dass sie auf den gleichen Neuronen exprimiert sind wie die Melanokortin Rezeptoren (MC3R_GHSR, MC3R_GPR83; MC4R_GPR84). Zum anderen konnten durch einen Screen eine Vielzahl von zum Teil völlig unerwarteten Interaktionspartnern identifiziert werden. Diese Interaktionspartner geben Hinweise darauf, dass die Funktion des MC4R direkt an andere (patho)-physiologische Vorgänge gekoppelt ist, wie z.B. die Energieversorgung der Neuronen (Glut1) oder die Inflammation als Folge einer Hochfettdiät (Rnf11). Der Nachweis der Ko-Expression dieser Interaktionspartner sowie die funktionelle Charakterisierung in vitro können belegen, dass die Signalisierung beider Rezeptoren wesentlich komplexer als bislang angenommen ist. Hier ist besonders darauf hinzuweisen, dass offensichtlich neben dem zur Zeit akzeptieren „Hauptsignalweg“ der Gs/Adenylatzyklase Aktivierung, auch andere Signalwege womöglich eine wesentlich stärkere Bedeutung haben als bislang angenommen. Hier könnte insbesondere die Aktivierung der Phospholipase C, welches Gq/11 oder Gi/o vermittelt sein kann, eine Rolle spielen. Zusammenfassend haben diese Studien zu einem erweiterten Verständnis der Melanokortin Rezeptor Funktion und die Modulation der Signalisierung durch verschiedene Interaktionspartner geführt. Diese Erkenntnisse müssen für die Entwicklung Ziel-gerichteter Medikamente an diesen beiden Rezeptoren in Betracht gezogen werden, um zum einen eine hoch-effektive aber zugleich nebenwirkungsarme Therapieoption entwickeln zu können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mutually opposite signal modulation by hypothalamic heterodimerization of ghrelin and melanocortin-3 receptors. J Biol Chem 2011; 286:39623-39631
Rediger A, Piechowski CL, Yi CX, Tarnow P, Strotmann R, Gruters A, Krude H, Schoneberg T, Tschop MH, Kleinau G, Biebermann H
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MC4R dimerization in the paraventricular nucleus and GHSR/MC3R heterodimerization in the arcuate nucleus: is there relevance for body weight regulation? Neuroendocrinology 2012; 95:277-288
Rediger A, Piechowski CL, Habegger K, Gruters A, Krude H, Tschop MH, Kleinau G, Biebermann H
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G-protein coupled receptor 83 (GPR83) signaling determined by constitutive and zinc(II)-induced activity. PLoS One 2013; 8:e53347
Muller A, Kleinau G, Piechowski CL, Muller TD, Finan B, Pratzka J, Gruters A, Krude H, Tschop M, Biebermann H
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Inhibition of melanocortin-4 receptor dimerization by substitutions in intracellular loop 2. J Mol Endocrinol 2013; 51:109-118
Piechowski CL, Rediger A, Lagemann C, Muhlhaus J, Muller A, Pratzka J, Tarnow P, Gruters A, Krude H, Kleinau G, Biebermann H
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The orphan receptor Gpr83 regulates systemic energy metabolism via ghrelin-dependent and ghrelin-independent mechanisms. Nat Commun 2013; 4:1968
Muller TD, Muller A, Yi CX, Habegger KM, Meyer CW, Gaylinn BD, Finan B, Heppner K, Trivedi C, Bielohuby M, Abplanalp W, Meyer F, Piechowski CL, Pratzka J, Stemmer K, Holland J, Hembree J, Bhardwaj N, Raver C, Ottaway N, Krishna R, Sah R, Sallee FR, Woods SC, Perez-Tilve D, Bidlingmaier M, Thorner MO, Krude H, Smiley D, DiMarchi R, Hofmann S, Pfluger PT, Kleinau G, Biebermann H, Tschop MH
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The extracellular N-terminal domain of G-protein coupled receptor 83 regulates signaling properties and is an intramolecular inverse agonist. BMC Res Notes 2014; 7:913
Muller A, Leinweber B, Fischer J, Muller TD, Gruters A, Tschop MH, Knauper V, Biebermann H, Kleinau G
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Decreased melanocortin-4 receptor function conferred by an infrequent variant at the human melanocortin receptor accessory protein 2 gene. Obesity 2016; 24:1976-1982
Schonnop L, Kleinau G, Herrfurth N, Volckmar AL, Cetindag C, Muller A, Peters T, Herpertz S, Antel J, Hebebrand J, Biebermann H, Hinney A
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Insights into Basal Signaling Regulation, Oligomerization, and Structural Organization of the Human G-Protein Coupled Receptor 83. PLoS One 2016; 11:e0168260
Muller A, Berkmann JC, Scheerer P, Biebermann H, Kleinau G
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Oligomerization of GPCRs involved in endocrine regulation. J Mol Endocrinol 2016; 57:R59-80
Kleinau G, Muller A, Biebermann H
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Ring Finger Protein 11 Inhibits Melanocortin 3 and 4 Receptor Signaling. Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 7:109
Muller A, Niederstadt L, Jonas W, Yi CX, Meyer F, Wiedmer P, Fischer J, Grotzinger C, Schurmann A, Tschop M, Kleinau G, Gruters A, Krude H, Biebermann H
