Functional role of the GPCR network in hypothalamic appetite regulation
Final Report Abstract
Die permanente Zunahme von Adipositas und Übergewicht und ihre assoziierten Folgeerkrankungen machen neue Behandlungsmethoden notwendig. Da chirurgische Maßnahmen nicht für alle Patientengruppen in Frage kommen, sind neue, nebenwirkungsarme Therapien notwendig. Als Therapie-Target eignen sich GPCRs hervorragend. Die wichtigsten GPCRs in der hypothalamischen Appetitregulation sind die Melanokortin Rezeptoren MC3R und MC4R. Das Ziel dieses Projektes war die eingehende Charakterisierung dieser Rezeptoren hinsichtlich des gesamten Funktionsspektrums. Dies beinhaltet neben der Untersuchung der Melanokortin Rezeptor-induzierten Signalisierung auch die Identifizierung des Proteinnetzwerkes, in welches diese Rezeptoren eingebunden sind sowie die funktionelle Relevanz dieses Netzwerkes. In den beiden Förderperioden konnte eine Vielzahl von Interaktionspartnern für MC3R und MC4R identifiziert werden. Diese Interaktionspartner sind zum einen GPCR von denen bekannt war, dass sie auf den gleichen Neuronen exprimiert sind wie die Melanokortin Rezeptoren (MC3R_GHSR, MC3R_GPR83; MC4R_GPR84). Zum anderen konnten durch einen Screen eine Vielzahl von zum Teil völlig unerwarteten Interaktionspartnern identifiziert werden. Diese Interaktionspartner geben Hinweise darauf, dass die Funktion des MC4R direkt an andere (patho)-physiologische Vorgänge gekoppelt ist, wie z.B. die Energieversorgung der Neuronen (Glut1) oder die Inflammation als Folge einer Hochfettdiät (Rnf11). Der Nachweis der Ko-Expression dieser Interaktionspartner sowie die funktionelle Charakterisierung in vitro können belegen, dass die Signalisierung beider Rezeptoren wesentlich komplexer als bislang angenommen ist. Hier ist besonders darauf hinzuweisen, dass offensichtlich neben dem zur Zeit akzeptieren „Hauptsignalweg“ der Gs/Adenylatzyklase Aktivierung, auch andere Signalwege womöglich eine wesentlich stärkere Bedeutung haben als bislang angenommen. Hier könnte insbesondere die Aktivierung der Phospholipase C, welches Gq/11 oder Gi/o vermittelt sein kann, eine Rolle spielen. Zusammenfassend haben diese Studien zu einem erweiterten Verständnis der Melanokortin Rezeptor Funktion und die Modulation der Signalisierung durch verschiedene Interaktionspartner geführt. Diese Erkenntnisse müssen für die Entwicklung Ziel-gerichteter Medikamente an diesen beiden Rezeptoren in Betracht gezogen werden, um zum einen eine hoch-effektive aber zugleich nebenwirkungsarme Therapieoption entwickeln zu können.
Publications
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