Analysis of the interferon regulatory factor (IRF) and NF-kappaB pathways during the replication of Varicella-zoster virus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit dem Ziel, eine Infektion zu verhindern, induziert der Wirt eine Immunreaktion, u.a. durch die Produktion von Interferon (IFN). Posttranslationale Modifikationen latenter Transkriptionsfaktoren, wie z.B. NF-κB sowie die "interferon regulatory factors" (IFRs) sind dabei für eine schnelle Induktion von IFN notwendig. In Vorarbeiten zeigte sich bereits, dass die Replikation des Alphaherpesvirus Varizella-Zoster Virus (VZV) IFN-sensitiv ist. Allerdings kommt es, wie Rahmen dieses Projektes gezeigt werden konnte, in VZV infizierten Zellen in vitro nicht zu einer IFN-β Produktion. Entsprechend war es die Zielsetzung, zu untersuchen, über welche Mechanismen VZV die Produktion von IFN unterbindet. Es stellte sich heraus, dass es nach einer VZV-Infektion nicht zur Aktivierung von IRF-3 kommt. Darüber hinaus wurde nur in der frühen Phase der Infektion ein geringer Anstieg der NF-κB Aktivität nachgewiesen. Auch zeigte sich, dass nach der VZV-Infektion eine Translokation von IRF-7 in den Zellkern unterdrückt wird. Andererseits nehmen sowohl die Expressionrate wie auch die nukleäre Translokation von IRF-1 signifikant zu. Jedoch ist zum jetzigen Zeitpunkt aber noch nicht geklärt, ob dieses Ereignis pro- oder antivirale Effekte auslöst. Es ist bereits publiziert, dass das gut untersuchte Herpes simplex-Virus (HSV), nicht die Phosphorylierung von IRF-3, aber dessen nukleäre Akkumulation unterdrückt, sowie eine dauerhafte und robuste Translokation von NF-κB induziert. Die hier generierten neuen Daten legen nahe, dass es deutlich unterschiedliche Mechanismen zu geben scheint, mit denen die eng verwandten Viren HSV und VZV den Zellschutz umgehen. Dies lässt sich ansatzweise dadurch erklärt, dass VZV im Gegensatz zu HSV nicht über einen effizienten host-shutoff-Mechanismus verfügt, um die Genexpression der Wirtszelle zu blockieren. Folglich muss VZV die Aktivierung/Phosphorylierung von Faktoren wie IRF-3 und NF-κB unterbinden oder zumindest einschränken, um die eigene Replikation zu gewährleisten. Die Wirtszelle ist in der Lage, Apoptose als Reaktion auf eine Virusinfektion zu initiieren. Allerdings scheint der Einfluss von NF-κB auf die Induktion von Apoptose vom infizierenden Virus abzuhängen. Im Rahmen dieses Projektes konnte gezeigt werden, dass in VZV-infizierten Zellen die Inhibierung von Apoptose unabhängig von NF-κB erfolgt. Diese Daten vertiefen unser Wissen sowohl über antivirale Schutzmechanismen der Wirtszelle wie über von VZV entwickelte Strategien, um Replikation und Verbreitung sicher zu stellen.
