Neue TSHR Antagonisten als potentieller Ansatz zur Schließung der therapeutischen Lücke bei der Endokrinen Orbitopathy als Folgeantrag zu 'Modulatoren für den Thyrotropin-Rezeptor: Molekulare Mechanismen allosterischer Bindung und Wirkungsweise kleiner Moleküle'

• Antragsteller: Dr. Gerd Krause
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 131071061

Die endokrine Orbitopathie (EO) ist eine seltene organspezifische Autoimmunerkrankung der Augenhöhle. Schwere Fälle dieser Erkrankung können momentan nur unzureichend behandelt werden. Sie wird durch Autoantikörper verursacht die den Thyrotropin Rezeptor (TSHR) pathologisch aktivieren. Dadurch werden in retro-orbitalen Fibroblasten auch andere Signalisierungspfade initiiert als bei der TSHR Aktivierung in the Schilddrüse. Das erklärt auch, warum Thyrostatika bei schwerer EO am Auge nicht wirken. Eine kausale Therapie gibt es bislang nicht. Ein möglicher Ansatz stellen kleine Moleküle dar, die als Antagonisten direkt am TSHR die pathologische Aktivierung hemmen. In unseren vorangegangen TSHR-Studien konnten wir nicht nur sich ergänzende Struktur-Funktions-Informationen sowohl für eine transmembrane Bindungstasche des TSHR als auch für niedermolekulare Moleküle gewinnen, sondern auch zwei neue kleine Moleküle identifizieren, die mit unterschiedlichen antagonistischen Profilen am TSHR neue Startpunkte für weiterfürende Studien darstellen. Basierend auf diesen Ergebnissen soll in diesem Antrag die Idee einer gezielten Blockade ausgewählter Signalisierungspfade durch kleine Antagonisten die unterschiedliche Stellen am TSHR adressieren, weiterentwickelt werden. Ziele sind daher die Aufklärung der vermutlich unterschiedlichen Bindungstellen und Signalisierungspfade beider Ausgangssubstanzen, deren chemische Modifizierung um die Affinität zu erhöhen und bestimmte Signalsierungswege des TSHR gezielt zu beeinflussen, die auch die Autoantikörper initiieren. Dazu sollen die Verbindungen nicht nur in physiologisch relevanteren Bedingungen an orbitalen Fibroblasten von EO Patienten sondern auch deren Effekte auf die Rezeptorinternalisierung getestet werden. Die Ergebnissen werden nicht nur für das molekulare Verständnis der Pathogenese von EO relevant sein, sondern bilden einen substantiellen Grundlagenforschungsbeitrag, um mit Hilfe kleiner effektiver und gezielt wirkender Antagonisten die therapeutische Lücke zur Behandlung von EO langfristig schliessen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen