Effect of polymer nature and architecture on body fate
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war es, den Einfluss der Polymereigenschaften und Architektur auf die Verteilung von polymeren Wirkstoffträgern im lebenden Organismus systematisch zu untersuchen. Hierdurch sollte die Basis für eine rationale Optimierung von Wirkstoffträgersystemen geschaffen werden, um die Eigenschaften solcher Trägersysteme zu verbessern. Wichtig ist hierbei, eine möglichst spezifische Anreicherung im Zielgewebe, eine möglichst geringe Anreicherung in anderen Organen, eine völlige Abbaubarkeit oder eine vollständige Ausscheidbarkeit und eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit. Im Rahmen des Projektes wurden dabei 3 unterschiedliche Polymerklassen untersucht: von Dr. Vicent bereitgestellte Polyglutaminsäurederivate; Polymerkonjugate auf Basis von HPMA (Prof. Ulbrich, Prag); Polymerkonjugate auf Basis von Plasmaexpandern (eigene Herstellung von Konjugaten). Die Polymere wurden intensiv physikochemisch charakterisiert und ihre Bioverträglichkeit wurde in vitro und in vivo untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mehrere Polymere sich stark im Tumorgewebe anreichern können. Dieser Effekt basiert auf einem passiven Targeting, dem sogenannten EPR-Effekt. Eine erfolgreiche Anreicherung setzt eine sehr lange Zirkulationszeit im Blut voraus. Maximale Anreicherungen wurden nach 1 bis 2 Tagen beobachtet. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass mit einer Doppel-Labeling-Strategie sowohl das Polymerrückgrat als auch die abspaltbaren Modellsubstanzen nicht invasiv verfolgt werden können. Diese Technik wurde benutzt, um die Polymere hinsichtlich der Molmasse, der Architektur (sternförmig vs. linear) und die pH-sensitive Gruppe als auch den Spacer zu optimieren. Die besten Ergebnisse wurden mit sternförmigen Polymeren erzielt. Weiterhin wurde beobachtet, dass sich viele nanoskalige Trägersysteme (polymere Nanopartikel, Nanoemulsionen, PLGA-Öl-Nanokapseln) in den Ovarien anreichern. Dies wurde jedoch nicht bei den HPMA-Polymeren und den Hydroxyethylstärkekonjugaten festgestellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Accumulation of nanocarriers in the ovary: a neglected toxicity risk? Journal of Controlled Release 160, 105–112 (2012)
A. Schädlich, S. Hoffmann, T. Mueller, H. Caysa, C. Rose, A. Göpferich, J. Li, J. Kuntsche, K. Mäder
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Dual Fluorescent HPMA Copolymers for Passive Tumour Targeting with pH-Sensitive Drug Release: Synthesis and Characterisation of Distribution and Tumour Accumulation in Mice by Noninvasive Multispectral Optical Imaging. Biomacromolecules 13, 652–663, (2012)
S. Hoffmann, L. Vystrcilova, K. Ulbrich, T. Etrych, H. Caysa, T. Mueller, K. Mäder
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HPMA Copolymer Drug Conjugates with pH-sensitive Release: Noninvasive and Simultaneous Characterisation of Carrier and Drug Model Biodistribution and Tumor Accumulation In Mice By Use of In Vivo Multispectral Optical Imaging. In: Polymers in Medicine 2012, ISBN 978-80-85009-72-9 (2012)
S. Hoffmann, L. Vystrcilova, K. Ulbrich, T. Etrych, H. Caysa, T. Mueller, K. Mäder
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Monitoring of xenograft tumor growth and response to chemotherapy by noninvasive in vivo multispectral fluorescence imaging. PloS One 7 e47927 (2012)
H. Caysa, S. Hoffmann, J. Luetzkendorf, L. P. Mueller, S. Unverzagt, K. Mäder, T. Mueller
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Carbohydrate Plasma Expanders for Passive Tumor Targeting: In vitro and In Vivo Studies. Carbohydrate Polymers 95, 404-413, (2013)
S. Hoffmann, H. Caysa, J. Kuntsche, P. Kreideweiß, A. Leimert, T. Mueller and K. Mäder
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Dual Fluorescent HPMA Copolymers for Passive Tumor Targeting with pH- Sensitive Drug Release II: Impact of Release Rate on Biodistribution. Journal of Controlled Release, 172, 504-512 (2013)
P. Chytil, S. Hoffmann, L. Schindler, L. Kostka, K. Ulbrich, H. Caysa, T. Mueller, K. Mäder and T. Etrych
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Polymers for Passive Tumor Targeting: A Contribution to Enlighten the Effect of Polymer Nature and Architecture on the Biodistribution
Stefan Hoffmann
