Molekulare Mechanismen der Zelldegeneration in der Osteoarthrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Alterungsphänomene der Knorpelzellen stellen pathogenetisch relevante Faktoren für die Arthroseentstehung dar. Auf molekularer Ebene resultieren Alterungsprozesse mit hoher Wahrscheinlichkeit aus einer Akkumulierung somatischer DNA- und Zell-Schäden. Dies wiederum bedeutet, dass das Altern im wesentlichen durch Gene reguliert wird, die Aktivitäten wie DNA-Reparatur und die Abwehr oxidativer Schäden steuern. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei der Familie der Forkhead/FoxO-Transkriptionsfaktoren zu. Postmitotische Gewebe wie der adulte Gelenkknorpel sind, anders als aktiv proliferierende Gewebe, die einen kontinuierlichen Umsatz ihrer zellulären Bestandteile während der Mitose haben, von einer Akkumulierung zellulärer und genomischer Schäden in besonderer Weise bedroht. Die Aufrechterhaltung der Funktionalität des Gewebes erfordert entsprechend eine effiziente Prävention bzw. Reparatur solcher Schäden. Im Rahmen des Projektes konnte eine erhöhte DNA-Schädigung im Knorpel nachgewiesen werden. Gleichfalls zeigte sich eine signifikante Verringerung der Expression wichtiger Gene der DNA-Reparatur und der oxidativen Stressabwehr. Zielsetzung des vorgeschlagenen Fortsetzungsprojekts war es, die Bedeutung des FoxO-Signalwegs für die Entstehung und Progression der arthrotischen Knorpeldegeneration zu klären. Aufgrund personeller Umstände konnte das Projekt nur deutlich eingeschränkt durchgeführt werden. In einem ersten Schritt wurden bereits vorliegende Array-basierte Genexpressionsstudien hinsichtlich der Expression der bekannten FoxO-Transkriptionsfaktoren FoxO1a, FoxO3a, FoxO4 und FoxO6 validiert. Ein Antikörper gegen FoxO-6 wurde generiert und aufgereinigt sowie bzgl. seiner Reaktivität gegen rekombinantes FoxO-6 getestet. In vitro Tests an chondrozytären Zellinien bestätigte den Einfluss der FoxO-Expression auf Gene, die wichtige Prozesse der zellulären Stressabwehr und Differenzierung steuern (u. a. SOD2, Katalase (oxidative Stressabwehr), GADD45). In Zusammenarbeit mit Herrn Prof. R. Zimmer (LMU, München) wurden erste Gennetzwerke erstellt, die Auf- und Abregulierungen in normalem und osteoarthrotischem Gelenkknorpel visualisierten und interessante Korrelationen der Genkontexte zeigten. Insgesamt haben die erreichten Ergebnisse die Interessantheit des gewählten Ansatzes für die Knorpelforschung bestätig.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Differential expression of GADD45beta in normal and osteoarthritic cartilage: potential role in homeostasis of articular chondrocytes. Arthritis Rheum 58, 2075-2087 (2008)
Ijiri, K. et al.
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DNA methylation is not responsible for p21WAF1/CIP1 down-regulation in osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage (2008)
Sesselmann, S. et al.
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ADAM15 exerts an antiapoptotic effect on osteoarthritic chondrocytes via up-regulation of the X-linked inhibitor of apoptosis. Arthritis Rheum 62, 1372-1382 (2010)
Bohm, B. et al.
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Regulation of chondrocyte gene expression by osteogenic protein-1. Arthritis Res Ther. 13, R55 (2011)
Chubinskaya, S. et al.
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DNA damage, discoordinated gene expression and cellular senescence in osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 20, 1020-1028 (2012)
Rose, J. et al.
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DNA damage, discoordinated gene expression and cellular senescence in osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 20, 1020-1028 (2012)
Rose, J. et al.
