Bedeutung der Rho-Kinasen für die Pathogenese der Atherothrombose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In Zusammenschau zeigen die Experimente eine Regulation der Endothelfunktion und Angiogenese durch die antioxidativ wirksame Substanz Mn(III)tetrakis(4-Benzoic acid)porphyrin Chloride (MnTBAP). MnTBAP ist ein Mimetikum der mitochondrialen Mangan-Superoxid Dismutase (MnSOD), welches primär als Radikalfänger für Superoxidanionen wirkt. Unsere Daten zeigen, dass MnTBAP auch proangiogenetische Effekte ausweist. In der C57Bl/6-Maus zeigt sich eine Erhöhung der Anzahl von endothelialen Progenitorzellen (EPC) sowie eine Funktionsverbesserung von EPC durch eine gesteigerte migratorische Kapazität. Weiterhin findet sich nach MnTBAP Applikation im Tiermodell und in humanen Endothelzellen (HUVEC) eine deutliche Verbesserung der Angiogenesekapazität. Die Untersuchung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zeigt, dass MnTBAP diese vaskulären Effekte über eine PI3/AKT/FOXO-vermittelte Aktivierungskaskade hervorruft. Als weitere Möglichkeit endotheliale Vorläuferzellen positiv zu beeinflussen konnte die Aktivierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) identifiziert werden. Insbesondere eine Behandlung mit dem dualen PPAR a / g Agonisten Aleglitazar zeigt gefäßprotektive Effekte. Die PPAR a / g Aktivierung führte sowohl in C57Bl/6 Mäusen als auch im vaskulären Schadensmodell der cholesterinreich gefütterten ApoE-/- Mäuse zu einer Erhöhung der Anzahl endothelialer Progenitorzellen, sowie zu einer Verbesserung der funktionellen Kapazität von endothelialen Progenitorzellen. Dies war mit einer Verbesserung der Endothelfunktion sowie einer Reduktion der Atherogenese assoziiert. Laufende Experimente beschäftigen sich mit den Details der zugrundeliegenden Signaltransduktion. Zusammengefasst identifizieren die Forschungsarbeiten potentielle neue Ansätze zur Verbesserung der EPC-vermittelten Gefäßfunktion mit der Perspektive einer klinischen Prüfung der identifizierten Mechanismen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Late-breaking clinical trials presented at the American Heart Association Congress in Chicago 2010. Clin Res Cardiol. 2011 Jan;100(1):1-9. Epub 2010 Dec 23
Gensch C, Hoppe U, Böhm M, Laufs U
- The renin inhibitor aliskiren upregulates pro-angiogenic cells and reduces atherogenesis in mice. Basic Res Cardiol. 2010 Nov;105(6):725-35. Epub 2010 Sep 21
Pöss J, Werner C, Lorenz D, Gensch C, Böhm M, Laufs U
- Physical activity is inversely associated with microalbuminuria in hypertensive patients at high cardiovascular risk: data from I-SEARCH. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011 Sep 7. [Epub ahead of print]
Pöss J, Ukena C, Mahfoud F, Gensch C, Werner C, Thoenes M, Bramlage P, Volpe M, Laufs U, Böhm M
- Pioglitazone activates aortic telomerase and prevents stress-induced endothelial apoptosis. Atherosclerosis. 2011 May;216(1):23-34. Epub 2011 Feb 17
Werner C, Gensch C, Pöss J, Haendeler J, Böhm M, Laufs U
- Rho-associated coiled-coil-forming kinases (ROCKs): potential targets for the treatment of atherosclerosis and vascular disease. Trends Pharmacol Sci. 2011 Mar;32(3):167-73. Epub 2011 Jan 16
Zhou Q, Gensch C, Liao JK
