Bedeutung der Rho-Kinasen für die Pathogenese der Atherothrombose
Final Report Abstract
In Zusammenschau zeigen die Experimente eine Regulation der Endothelfunktion und Angiogenese durch die antioxidativ wirksame Substanz Mn(III)tetrakis(4-Benzoic acid)porphyrin Chloride (MnTBAP). MnTBAP ist ein Mimetikum der mitochondrialen Mangan-Superoxid Dismutase (MnSOD), welches primär als Radikalfänger für Superoxidanionen wirkt. Unsere Daten zeigen, dass MnTBAP auch proangiogenetische Effekte ausweist. In der C57Bl/6-Maus zeigt sich eine Erhöhung der Anzahl von endothelialen Progenitorzellen (EPC) sowie eine Funktionsverbesserung von EPC durch eine gesteigerte migratorische Kapazität. Weiterhin findet sich nach MnTBAP Applikation im Tiermodell und in humanen Endothelzellen (HUVEC) eine deutliche Verbesserung der Angiogenesekapazität. Die Untersuchung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zeigt, dass MnTBAP diese vaskulären Effekte über eine PI3/AKT/FOXO-vermittelte Aktivierungskaskade hervorruft. Als weitere Möglichkeit endotheliale Vorläuferzellen positiv zu beeinflussen konnte die Aktivierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) identifiziert werden. Insbesondere eine Behandlung mit dem dualen PPAR a / g Agonisten Aleglitazar zeigt gefäßprotektive Effekte. Die PPAR a / g Aktivierung führte sowohl in C57Bl/6 Mäusen als auch im vaskulären Schadensmodell der cholesterinreich gefütterten ApoE-/- Mäuse zu einer Erhöhung der Anzahl endothelialer Progenitorzellen, sowie zu einer Verbesserung der funktionellen Kapazität von endothelialen Progenitorzellen. Dies war mit einer Verbesserung der Endothelfunktion sowie einer Reduktion der Atherogenese assoziiert. Laufende Experimente beschäftigen sich mit den Details der zugrundeliegenden Signaltransduktion. Zusammengefasst identifizieren die Forschungsarbeiten potentielle neue Ansätze zur Verbesserung der EPC-vermittelten Gefäßfunktion mit der Perspektive einer klinischen Prüfung der identifizierten Mechanismen.
Publications
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