Funktionelle Charakterisierung der Kinase LRRK2
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Parkinson Syndrom ist nach der Alzheimer Erkrankung die zweithäufigste progrediente neurodegenerative Erkrankung weltweit. Mutationen in der Kinase LRRK2 sind als eine der Ursachen für die Entstehung von Parkinson beschrieben. In Rahmen dieses Projektes wurde die Funktion von LRRK2 in Nervenzellen untersucht. Dafür wurden einerseits die Neurone von Lrrk2-defizienten („loss-of-function“) Mauslinien und andererseits die von hLRRK2- transgenen Tieren („gain-of-function“) bezüglich unterschiedlicher Parameter analysiert. Wir haben gefunden, dass das Abschalten der Lrrk2 Expression in Neuronen ein verstärktes Auswachsen der Neurite mit sich bringt. Zudem haben Lrrk2-defiziente Neurone eine deutlich höhere Überlebensrate. Wir könnten zeigen, dass diese Effekte unabhängig von einem extrazellulären Stimulus sind. Unsere Untersuchungen an hLRRK2 transgenen Mäusen zeigen keinen sichtbaren Effekt der pathogenen G2019S mutierten hLRRK2 Variante auf die Neuronenmorphologie. Weder das Auswachsen von Neuronen und deren Verzweigung, noch die Vitalität der Neurone scheinen durch G2019S mutiertes hLRRK2 beeinflusst zu sein. Zudem können wir mithilfe eines LRRK2 spezifischen Kinaseinhibitors zeigen, dass die Aktivität der LRRK2-Kinase an sich keine bedeutende Rolle für das Neuritenwachstum hat. Basierend auf unseren Daten aus diesem Projekt haben wir die Aktivität der Protein Kinase B (= Akt) in den Gehirnen von Lrrk2-defizienten Tieren untersucht. Bei einem ankommenden extrazellulären Stimulus wird Akt phosphoryliert, leitet das Signal intrazellulär weiter und wird anschließend durch Dephosphorylierung deaktiviert. Lrrk2-defiziente Tiere haben eine stark erhöhte Menge an aktiviertem Akt, nachgeschaltete Signalkaskaden können nicht mehr abgeschaltet werden. Dadurch werden zentrale Prozesse in Lrrk2-defizienten Zellen fehlgesteuert. Diese Erkenntnis ist hoch interessant und öffnet ganz neue Sichtweisen und Anknüpfungspunkte für weiterführende Untersuchungen an der Kinase LRRK2 sowie der Parkinson-Forschung allgemein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2010). ARHGEF7 (BETA-PIX) Acts as Guanine Nucleotide Exchange Factor for Leucine-Rich Repeat Kinase 2. PLoS One. 29;5(10):e13762
Haebig K, Gloeckner CJ, Miralles MG, Gillardon F, Schulte C, Riess O, Ueffing M, Biskup S, Bonin M
- (2012). Neurodegenerative phenotypes in an A53T αsynuclein transgenic mouse model are independent of LRRK2. Hum Mol Genet. 2012 Jun 1;21(11):2420-31
Daher JP, Pletnikova O, Biskup S, Musso A, Gellhaar S, Galter D, Troncoso JC, Lee MK, Dawson TM, Dawson VL, Moore DJ
- (2014). A direct interaction between leucine-rich repeat kinase 2 and specific β-tubulin isoforms regulates tubulin acetylation. J Biol Chem. 2014 Jan 10;289(2):895-908. Epub 2013 Nov 25
Law BM, Spain VA, Leinster VH, Chia R, Beilina A, Cho HJ, Taymans JM, Urban MK, Sancho RM, Ramírez MB, Biskup S, Baekelandt V, Cai H, Cookson MR, Berwick DC, Harvey K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M113.507913) - (2014). Behavioral Deficits and Striatal DA Signaling in LRRK2 p.G2019S Transgenic Rats: A Multimodal Investigation Including PET Neuroimaging. J Parkinsons Dis. 2014 Jul 7
Walker MD, Volta M, Cataldi S, Dinelle K, Beccano-Kelly D, Munsie L, Kornelsen R, Mah C, Chou P, Co K, Khinda J, Mroczek M, Bergeron S, Yu K, Cao LP, Funk N, Ott T, Galter D, Riess O, Biskup S, Milnerwood AJ, Stoessl AJ, Farrer MJ, Sossi V
(Siehe online unter https://doi.org/10.3233/JPD-140344) - (2014). Functional interaction of Parkinson’s diseaseassociated LRRK2 with members of the dynamin GTPase superfamily. Hum Mol Genet. 2014 Apr 15;23(8):2055-77. Epub 2013 Nov 26
Stafa K, Tsika E, Moser R, Musso A, Glauser L, Jones A, Biskup S, Xiong Y, Bandopadhyay R, Dawson VL, Dawson TM, Moore DJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/hmg/ddt600) - No dopamine cell loss or changes in cytoskeleton function in transgenic mice expressing physiological levels of wild type or G2019S mutant LRRK2 and in human fibroblasts. PLOS ONE 10(4): e0118947, 2015
Garcia-Miralles M, Coomaraswamy J, Häbig K, Herzig MC, Funk N, Gillardon F, Maisel M, Jucker M, Gasser T, Galter D and Biskup S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118947)
