Funktionelle Charakterisierung der Kinase LRRK2
Final Report Abstract
Das Parkinson Syndrom ist nach der Alzheimer Erkrankung die zweithäufigste progrediente neurodegenerative Erkrankung weltweit. Mutationen in der Kinase LRRK2 sind als eine der Ursachen für die Entstehung von Parkinson beschrieben. In Rahmen dieses Projektes wurde die Funktion von LRRK2 in Nervenzellen untersucht. Dafür wurden einerseits die Neurone von Lrrk2-defizienten („loss-of-function“) Mauslinien und andererseits die von hLRRK2- transgenen Tieren („gain-of-function“) bezüglich unterschiedlicher Parameter analysiert. Wir haben gefunden, dass das Abschalten der Lrrk2 Expression in Neuronen ein verstärktes Auswachsen der Neurite mit sich bringt. Zudem haben Lrrk2-defiziente Neurone eine deutlich höhere Überlebensrate. Wir könnten zeigen, dass diese Effekte unabhängig von einem extrazellulären Stimulus sind. Unsere Untersuchungen an hLRRK2 transgenen Mäusen zeigen keinen sichtbaren Effekt der pathogenen G2019S mutierten hLRRK2 Variante auf die Neuronenmorphologie. Weder das Auswachsen von Neuronen und deren Verzweigung, noch die Vitalität der Neurone scheinen durch G2019S mutiertes hLRRK2 beeinflusst zu sein. Zudem können wir mithilfe eines LRRK2 spezifischen Kinaseinhibitors zeigen, dass die Aktivität der LRRK2-Kinase an sich keine bedeutende Rolle für das Neuritenwachstum hat. Basierend auf unseren Daten aus diesem Projekt haben wir die Aktivität der Protein Kinase B (= Akt) in den Gehirnen von Lrrk2-defizienten Tieren untersucht. Bei einem ankommenden extrazellulären Stimulus wird Akt phosphoryliert, leitet das Signal intrazellulär weiter und wird anschließend durch Dephosphorylierung deaktiviert. Lrrk2-defiziente Tiere haben eine stark erhöhte Menge an aktiviertem Akt, nachgeschaltete Signalkaskaden können nicht mehr abgeschaltet werden. Dadurch werden zentrale Prozesse in Lrrk2-defizienten Zellen fehlgesteuert. Diese Erkenntnis ist hoch interessant und öffnet ganz neue Sichtweisen und Anknüpfungspunkte für weiterführende Untersuchungen an der Kinase LRRK2 sowie der Parkinson-Forschung allgemein.
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