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Quantenchemisches Ligand-Protein-Docking mit dispersionskorrigierten Dichtefunktionalmethoden in einer weltweit verteilten Rechenumgebung

Antragsteller Dr. Jens Antony
Fachliche Zuordnung Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation
Förderung Förderung von 2009 bis 2014
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 133774533
 
Erstellungsjahr 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Es werden absolute, parameterfreie Protein-Ligand freie Energien der Bindung für einen Satz von CDK2 Inhibitoren sowie 19 weitere Protein-Ligand Komplexe aus der PDB berechnet und mit den experimentellen freien Energien der Bindung verglichen. Die berechneten ∆Ga Werte basieren auf mit Hilfe von molekularer Fraktionierung mit konjugierten Kappen (MFCC) für das vollständige Protein angenäherter B97-D3/def2-TZVPP + COSMO( =4) Protein-Ligand Assoziierungsenergien, von BHLYP/def-SV(P) Einzelpunkt-Energierechnungen abgeleiteten COSMO-RS freien Energien der Solvatisierung und auf DFTB+ oder PM6 harmonischen Frequenzen basierenden Rotations- und Schwingungskorrekturen. Die beiden letzteren sind für aus dem Protein ausgeschnittene Modellkomplexe ermittelt. Im Gegensatz zur erfolgreichen Anwendung der Prozedur auf die Berechnung von ∆Ga für Wirt-Gast Systeme mit einer mittleren Genauigkeit von 2 kcal mol−1 sind die für Protein-Ligand freien Energien der Bindung auftretenden Fehler um eine Größenordnung größer und damit von derselben Größe wie das experimentelle ∆Ga oder sogar größer, so dass momentan von einer Vorhersagekraft des Verfahrens keine Rede sein kann. Um die Hauptursache des vergrößerten Fehlers zu identifizieren, wurden die voneinander abweichenden Annahmen der beiden Prozeduren einander gegenübergestellt. Die Optimierung nur des Liganden behebt in erster Linie Unzulänglichkeiten der intermolekularen Geometriegrößen, während die Relaxation von Ligand und Bindungstasche unberücksichtigt bleibt. Vergleicht man die Theorielevel in den beiden Spalten so sieht man, dass sowohl Methode als auch der Atomorbital Basissatz um eine Stufe reduziert sind. Ferner wird die Strukturinformation nur näherungsweise genutzt, sei es durch die Fraktionierung des Proteins mit gleichzeitiger Einführung von COSMO(ε=4) zur Berechnung von ∆E oder durch das Weglassen von vom Liganden weiter entfernter Teile des Proteins bei der Berechnung von ∆δGTsolv(X) und ∆GRRHO^T. Schließlich wird einerseits die Information der PDB Dateien infolge des Weglassens von Gegenionen und Wassermolekülen nicht vollständig genutzt und muss andererseits durch das Hinzufügen der Wasserstoffatome ergänzt werden. Im Lichte dieser Liste von Vereinfachungen ist der Verlust an Genauigkeit nicht überraschend. Dass dieser Verlust an Genauigkeit aber so gross ist, dass die berechneten ∆Ga Werte keine Vorhersagekraft mehr haben, war bei Projektbeginn nicht abzusehen und kann auch jetzt noch nicht als endgültig erwiesen angesehen werden. In diesem Sinn hat das Projekt zwar insgesamt ein offensichtlich negatives Ergebnis erhalten, jedoch tiefe und nützliche Einsichten in die Berechnung von Protein-Ligand Wechselwirkungsenergien mit dispersionskorrigierter Dichtefunktionaltheorie vermittelt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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