Charakterisierung autoreaktiver T Zellen nach primärem und sekundärem Antigenkontakt mit Hilfe von MHC Klasse II Tetrameren
Final Report Abstract
Lymphozyten, die gegen Strukturen im Zentralen Nervensystem (ZNS) gerichtet sind, spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS). In diesem Forschungsvorhaben wurden im Tiermodell der MS, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), ZNS-spezifische T Lymphozyten mit Hilfe gentechnisch hergestellter Tetramere aus Peptid/MHC Klasse Il-Komplexen untersucht. Dabei wurden Eigenschaften dieser Zellen bestimmt, die mit einer erhöhten Neigung zur Entwicklung einer Autoimmunreaktion im ZNS einhergehen. Mäuse entwickelten eine Autoimmunerkrankung im ZNS schneller und stärker, wenn sie zuvor ein immunologisches Gedächtnis gegen ZNS-Antigene ausgebildet hatten. Die erhöhte Autoreaktivität in diesen Tieren ging nicht mit einer veränderten Zahl von T und B Lymphozyten, Antigen-präsentierenden Zellen oder NK Zellen in peripheren lymphatischen Organen einher und auch nicht mit phänotypischen Veränderungen in Antigen-präsentierenden Zellen. Verschiedene Typen von B Lymphozyten und ZNS-spezifische T Helfer Zellen waren in diesen Tieren schneller aktiviert. ZNS-spezifische follikuläre Helfer T Zellen exprimierten schneller das inhibitorische costimulatorische Molekül ICOS, über das sie wesentlich die Aktivierung von B Lymphozyten beeinflussen. Bei der Induktion von Autoimmunität durch Pertussis Toxin, ein Bestandteil des Keuchhustenerregers, kam es zur Expansion einer Population von ZNS-spezifischen Effektor T Zellen, die eine niedrige Oberflächenexpression von CD62L (L-Selektin) aufweisen. CD62L ist ein Molekül, das für die Wanderung von Lymphozyten in lymphatische Organe wesentlich ist. Die T Zellen mit einer niedrigen CD62L-Expression hatten eine höhere Potenz zur Auslösung einer ZNS-gerichteten Autoimmunreaktion als die Zellen mit hoher CD62L-Expression. Die Expansion dieser Zellen in vivo ging mit spezifischen Veränderungen in Antigenpräsentierenden Zellen einher. Auf regulatorischen T Zellen, einem Typ von T Helfer Zellen, der die Aktivität anderer T Helfer Zellen hemmt, war eine niedrige Expression von CD62L ebenfalls mit einer erhöhten Neigung zur Entwicklung von ZNS-Autoimmunität assoziiert. Regulatorische T Zellen mit hoher Expression von CD62L akkumulierten im ZNS in Zeiten geringer Krankheitsaktivität. Diese CD62Lhigh regulatorischen T Zellen exprimierten vermehrt Moleküle, die die immunsuppressiven Funktionen regulatorischer T Zellen vermitteln und unterdrückten die Aktivität von Effektor T Zellen effektiver. Diese Untersuchungen liefern grundlegende Ensichten in das Verhalten von Immunzellen bei der Entstehung und im Vertauf von Autoimmunerkrankungen im ZNS. Sie ertauben möglicher Weise die Entwicklung von Biomarkern, mit denen bestimmte Untergruppen oder Stadien der MS identifiziert oder das Ansprechen auf Therapien kontrolliert werden kann und liefern neue therapeutische Ansätze.
Publications
- Induction of autoimmunity by expansion of autoreactive CD4+CD62Llo cells in vivo. J Immunol. 2006 Oct 1;177(7):4384-90
Amend B, Doster H, Lange C, Dubois E, Kalbacher H, Melms A, Bischof F
- Dendritic cell-regulatory T-cell interactions control self-directed immunity. Immunol Cell Biol. 2007
Lange C, Dürr M, Doster H, Melms A, Bischof F
