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Wirkungsmechanismus des Gallensäure-Phospholipid Konjugates Ursodeoxycholat-Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) auf die Fettsäureaufnahme in Hepatozyten: Bedeutung für seinen therapeutischen Einsatz bei nicht-alkoholischer Fettleberhepatitis (NASH)

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2009 bis 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 134226865
 
Im vorangegangenen Teil des Forschungsvorhabens konnte die Bedeutung des neuen Gallensäure-Phospholipid Konjugates Ursodeoxylcholat-Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) als proproliferative, antiapoptotische und antiinflammatorische Substanz herausgearbeitet werden. Seine Wirksamkeit wurde im Mausmodell der Galaktosamin / Endotoxin induzierten Leberschädigung nachgewiesen, ebenso wie UDCA-LPE vor Entzündung und Steatose in Mausmodellen der Nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) schützte. Die zytoprotektiven Effekte, die bei den NASH Mausmodellen beobachtet wurden, waren mit einer Hemmung der Phospholipase A2 (PLA2) Aktivität assoziiert. Dies könnte als Schlüsselereignis zur Erklärung seiner Wirksamkeit bei der Entzündung und Fettablagerung in der Leber gewertet werden. Die Erklärung dieses Phänomens ist deshalb Fokus des jetzigen Forschungsprojektes. Der Mechanismus der Fettsäureaufnahme in Hepatozyten ist ungenügend verstanden und das Zusammenspiel der verschiedenen Proteine, die am zellulären Fettsäureaufnahmeprozess beteiligt sind, ist immer noch eine offene Frage. Deshalb soll der Fettsäureeinstrom in Maushepatozyten und der menschlichen Lebertumorzelllinie HepG2 nach Exposition mit diesem Gallensäure-Phospholipid Konjugat analysiert werden. Die UDCA-LPE vermittelte Hemmung der Fettsäureaufnahme wird zur Aktivität der PLA2 sowie der strukturellen Interaktion der PLA2 mit den Plasmamembran-assozierten Fettsäure bindenden Proteine CD36, FABPPM und Caveolin1 korreliert. Alle diese Proteine scheinen innerhalb der Raft-Plasmamembran zu co-lokalisieren. Der UDCA-LPE vermittelte Entzug der PLA2 aus diesem vier-Protein Fettsäureaufnahmekomplex führt zu dessen Disintegration mit einhergehendem Verlust der Transportfunktion. Darüber hinaus vermindert die PLA2 Hemmung die cytosolische Lysophosphatidylcholine (LPC) Konzentration, welche als Mediator der JNK1 Aktivierung für die Regulation des Fettsäurestoffwechsels, insbesondere der zellulären Fettsäureaufnahme, von Bedeutung ist. Zusätzlich dient LPC via JNK1 als Regulator der Entzündungsreaktion bei NASH. Das Verständnis des molekularen Wirkungsmechanismus von UDCA-LPE könnte das Phänomen der zytoprotektiven Wirksamkeit dieser Verbindung bei den beschriebenen Mausmodellen der NASH endgültig klären. Die Verbindung könnte als neue Option zur Behandlung der NASH beim Menschen dienen.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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