Regulation von Apoptose und Differenzierung durch den Sonic Hedgehog Signalweg in Muskelvorläuferzellen und beim Rhabdomyosarkom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem Projekt wurde die Regulation von Apoptose und Differenzierung durch den Shh-Signalweg in Muskelvorläuferzellen und beim Rhabdomyosarkom untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass Shh Apoptosesignalwege negativ reguliert und dabei die Aktivierung von Caspase-3 bzw. die Apoptoseinduktion hemmt. Außerdem inhibiert Shh die Differenzierung von Muskelvorläuferzellen, indem es die Expression von Muskeltranskriptionsfaktoren hemmt und die Zellzyklusprogression stimuliert. Darüber hinaus wurde Shh als neues NF-KB-Targetgen identifiziert, das für die NF-KB-vermittelte Apoptoseresistenz und die Stimulation des Tumorwachstums verantwortlich ist. Schließlich wurde erstmalig eine aberrante Aktivierung des Shh-Signalwegs bei bestimmten Subgruppen des Rhabdomyosarkoms aufgedeckt und als neuer negativer Prognosefaktor beim Rhabdomyosarkom identifiziert. Damit weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass der Shh-Signalweg eine neue Zielstruktur für die Entwicklung von molekularen Therapieansätzen darstellt. Insgesamt haben die Ergebnisse des Projekts neue Einblicke in die Regulation von Apoptose und Differenzierung durch den Shh-Signalweg gewährt und die Bedeutung des Shh-Signalwegs in der Tumorbiologie und als neues Therapietarget beim Rhabdomyosarkom aufgezeigt. Da der Shh-Signalweg als neue Zielstruktur für die Entwicklung von molekularen Therapieansätzen in der Zukunft dienen kann, sind diese Ergebnisse auch von wesentlicher Bedeutung für eine zukünftige klinische Anwendung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Targeting apoptosis resistance in rhabdomyosarcoma. Curr Cancer Drug Targets, 8, 536-44, 2008
Fulda S
- Characterization of sonic hedgehog as a novel NF-KB target gene that promotes NF-KB-mediated apoptosis resistance and tumor growth in vivo. FASEB J, 23, 21-33, 2009
Kasperczyk H, Baumann B, Debatin KM, Fulda S
- Activation of the hedgehog pathway confers a poor prognosis in embryonal and fusion gene negative alveolar rhabdomyosarcoma. Oncogene, 29, 6323-30, 2010
Zibat A, Missiaglia E, Rosenberger A, Pritchard-Jones K, Shipley J, Hahn H, Fulda S
- Targeting apoptosis pathways in childhood malignancies. Cancer Lett 2010, Oct 29 [E-pub ahead of print]
Fulda S
