Regulation von Apoptose und Differenzierung durch den Sonic Hedgehog Signalweg in Muskelvorläuferzellen und beim Rhabdomyosarkom

• Applicant: Professorin Dr. Simone Fulda
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2005 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 13429764

• Final Report Year: 2011

Final Report Abstract

In dem Projekt wurde die Regulation von Apoptose und Differenzierung durch den Shh-Signalweg in Muskelvorläuferzellen und beim Rhabdomyosarkom untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass Shh Apoptosesignalwege negativ reguliert und dabei die Aktivierung von Caspase-3 bzw. die Apoptoseinduktion hemmt. Außerdem inhibiert Shh die Differenzierung von Muskelvorläuferzellen, indem es die Expression von Muskeltranskriptionsfaktoren hemmt und die Zellzyklusprogression stimuliert. Darüber hinaus wurde Shh als neues NF-KB-Targetgen identifiziert, das für die NF-KB-vermittelte Apoptoseresistenz und die Stimulation des Tumorwachstums verantwortlich ist. Schließlich wurde erstmalig eine aberrante Aktivierung des Shh-Signalwegs bei bestimmten Subgruppen des Rhabdomyosarkoms aufgedeckt und als neuer negativer Prognosefaktor beim Rhabdomyosarkom identifiziert. Damit weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass der Shh-Signalweg eine neue Zielstruktur für die Entwicklung von molekularen Therapieansätzen darstellt. Insgesamt haben die Ergebnisse des Projekts neue Einblicke in die Regulation von Apoptose und Differenzierung durch den Shh-Signalweg gewährt und die Bedeutung des Shh-Signalwegs in der Tumorbiologie und als neues Therapietarget beim Rhabdomyosarkom aufgezeigt. Da der Shh-Signalweg als neue Zielstruktur für die Entwicklung von molekularen Therapieansätzen in der Zukunft dienen kann, sind diese Ergebnisse auch von wesentlicher Bedeutung für eine zukünftige klinische Anwendung.

Publications

• Targeting apoptosis resistance in rhabdomyosarcoma. Curr Cancer Drug Targets, 8, 536-44, 2008
  Fulda S
  
• Characterization of sonic hedgehog as a novel NF-KB target gene that promotes NF-KB-mediated apoptosis resistance and tumor growth in vivo. FASEB J, 23, 21-33, 2009
  Kasperczyk H, Baumann B, Debatin KM, Fulda S
  
• Activation of the hedgehog pathway confers a poor prognosis in embryonal and fusion gene negative alveolar rhabdomyosarcoma. Oncogene, 29, 6323-30, 2010
  Zibat A, Missiaglia E, Rosenberger A, Pritchard-Jones K, Shipley J, Hahn H, Fulda S
  
• Targeting apoptosis pathways in childhood malignancies. Cancer Lett 2010, Oct 29 [E-pub ahead of print]
  Fulda S