"Peroxisome proliferator-activated receptors" (PPARs) als Vermittler zwischen Sphingolipid- und Eicosanoid-Signalwegen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In Teilprojekt 2 wurde der Einfluss einer Aktivierung des peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPARγ) auf die Expression und Aktivität ausgewählter Mediatoren des Sphingolipid- und Eicosanoidstoffwechsels in renalen Zellen untersucht. Im Fokus unseres Interesses stand dabei eine mögliche Beeinflussung der Sphingosinkinase (SK)-1 und Cyclooxygenase (COX)-2, beide hoch induzierbare Enzyme des Sphingolipid- bzw. Eicosanoidstoffwechsels, sowie der fünf Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren, S1P1-5. Nach der Stimulation von glomerulären Mesangiumzellen mit Glitazonen (Troglitazon und Rosiglitazon) konnten wir feststellen, dass sowohl die Expression und Aktivität der SK-1, als auch die Expression des S1P1-Rezeptors erhöht waren. Funktionell waren diese Veränderungen gekoppelt mit einer vermehrten Synthese von intrazellulärem S1P nach Aktivierung der SK-1, was mit einer verringerten Synthese des pro-fibrotischen Bindegewebsfaktors connective tissue growth factor einherging. Die vermehrte Expression des S1P1-Rezeptors führte zu einer verminderten S1P-induzierten Ca2+-Freisetzung. Damit gelang es zwei funktionell bedeutende Veränderungen im Sphingolipidstoffwechsel renaler Mesangiumzellen durch die Aktivierung von PPARγ zu detektieren. Weiterhin konnten wir zeigen, dass S1P über die Aktivierung des S1P2-Rezeptors die Expression der COX-2 in renalen Mesangiumzellen sowohl unter basalen Bedingungen, als auch in Gegenwart pro-entzündlicher Zytokine induziert und so die Bildung von Prostaglandinen (Prostaglandin E2, Prostazyklin, Thromboxan A2), fördert. Funktionelle Daten zeigen, dass die S1P/S1P2-vermittelte Aktivierung der COX-2 und die daraus resultierende gesteigerte Prostaglandinsynthese, neben der pro-migratorischen Wirkung von S1P1 und S1P3, eine weitere wichtige Rolle für die S1P-induzierte Migration von Mesangiumzellen darstellt. Somit konnten zwei wichtige Parameter für die Progression chronisch entzündlicher Nierenerkrankungen in direkten Zusammenhang mit dem Sphingolipidstoffwechsel gesetzt werden. Die Progression dieser Erkrankungen ist unter anderem gekennzeichnet durch eine vermehrte Migration von Mesangiumzellen, welche ausgehend von unseren Daten durch eine gezielte Inhibierung einzelner S1P-Rezeptoren, wie zum Beispiel des S1P2-Rezeptors, verhindert werden könnte. Im Endstadium kommt es schließlich durch die vermehrte Synthese und Sekretion von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und extrazellulärer Matrix zu einem bindegewebigen Umbau der Nierentubuli und vor allem des Nierenkörperchens (Glomerulum) und folglich zum Verlust der Nierenfunktion. Dieser fibrotische Umbau der Niere könnte anhand unserer Daten durch eine vermehrte Bildung intrazellulär lokalisiertem S1Ps nach der gezielten Aktivierung der SK-1, zum Beispiel mittels Glitazonen, verhindert werden. Insgesamt belegen unsere Arbeiten das enorme Potential verschiedener Modulatoren des Sphingolipidstoffwechsels, wie Glitazone oder S1P2-Antagonisten, für die zukünftige Behandlung chronisch entzündlicher Nierenerkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2012) Evidence for a link between histone deacetylation and Ca2+ homoeostasis in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Biochem J 447:457-464
Ihlefeld K, Claas RF, Koch A, Pfeilschifter JM, Meyer zu Heringdorf D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1042/BJ20120811) - (2012) Thiazolidinedione-dependent activation of sphingosine kinase 1 causes an anti-fibrotic effect in renal mesangial cells. Br J Pharmacol 166:1018-1032
Koch A, Völzke A, Wünsche C, Meyer zu Heringdorf D, Huwiler A, Pfeilschifter J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01824.x) - (2013) PPARγ agonists upregulates sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor 1, which in turn reduces S1P-induced [Ca2+]i increases in renal mesangial cells. Biochim Biophys Acta 1831:1634-1643
Koch A, Völzke A, Puff B, Blankenbach K, Meyer zu Heringdorf D, Huwiler A, Pfeilschifter J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.07.011) - (2013) Sphingosine 1-phosphate in renal diseases. Cell Physiol Biochem 31:745-760
Koch A, Pfeilschifter J, Huwiler A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000350093) - (2014) Sphingosine 1-phosphate (S1P) induces COX-2 expression and PGE2 formation via S1P receptor 2 in renal mesangial cells. Biochim Biophys Acta 1841:11-21
Völzke A, Koch A, Meyer zu Heringdorf D, Huwiler A, Pfeilschifter J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.09.009)
